[发明专利]作为选择性胰高血糖素受体激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物

说明书

本发明涉及胰高血糖素受体激动剂和它们的医药用途，例如用于治疗严重低血糖。提供了毒蜥外泌肽‑4类似物，其强力且选择性地活化胰高血糖素受体，并显示与天然胰高血糖素相比在接近中性pH的较高溶解度和在溶液中增强的化学稳定性。所述类似物在位置1具有人工的氨基酸4‑噻唑丙氨酸。这导致当对于仅在位置1不同的相同化合物(在位置1为Tza而非His)彼此进行比较时对胰高血糖素受体相较于GLP1受体更高的选择性。本发明提供高选择性的胰高血糖素受体激动剂。

说明书

发明领域

本发明涉及活化胰高血糖素受体的毒蜥外泌肽-4的肽类似物，及其医药用途，例如在治疗严重低血糖中的用途。

发明背景

毒蜥外泌肽-4是一种39个氨基酸的肽，其由吉拉毒蜥(Gila monster)(Helodermasuspectum)的唾液腺产生(Eng,J.等,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活化剂，但它不显著活化胰高血糖素受体。

毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示：

HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂

胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽，其在循环葡萄糖低时释放入血流中。胰高血糖素的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示：

HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH

在低血糖期间，当血糖水平掉落至正常水平之下时，胰高血糖素向肝脏发出分解糖原并释放葡萄糖的信号，引起血糖水平升高以达到正常水平。低血糖在由于血糖水平升高而使用胰岛素治疗的糖尿病患者中是常见的副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最主要的作用是抵销胰岛素作用和维持血糖水平。

胰高血糖素具有约7的等电点，并因此在4-8的pH范围只有很差的溶解性(0.2mg/ml)。其在3以下或9以上的pH值溶解性好(10mg/ml)(Bromer,W.W.,Handbook ofExperimental Pharmacology,Vol 66/1,1983)。因此，由于在低pH溶液中胰高血糖素的化学和生物物理的不稳定性，目前可用的商业胰高血糖素溶液(HypoKit,胰高血糖素急救试剂盒)为酸性且需要在使用前新鲜制备(Joshi,A.B.等,Int.J.Ph.Sci.,203,115-125,2000)。

与商业试剂盒溶液相比具有增强的稳定性的胰高血糖素制剂的制备描述于专利申请WO9947160、WO12059762、US2011/0097386、US2011/0237510、US2011/049713、WO12012460、WO12122535、US2012/0071817和WO13101749中，它们的内容通过提述并入本文。

胰高血糖素的稳定化的类似物的制备描述于专利申请WO14016300、WO11049713、WO07056362、WO08086086和WO09155257中，它们的内容通过提述并入本文。

在合成肽的位置1使用4-噻唑丙氨酸(4-Thiazolylalanine)已在WO07140284中描述用于GLP-1受体激动剂。相反，本发明中的4-噻唑丙氨酸提供了与在位置1携带天然组氨酸的肽(天然胰高血糖素)相比对GLP-1受体具有降低的活性的高活性胰高血糖素受体激动剂。

发明概述