[发明专利]丁螺环酮代谢物的用途

说明书

本发明涉及包含单独的或与第二活性成分组合的丁螺环酮代谢物的组合物，其用于治疗运动紊乱。

发明领域

本发明涉及包含丁螺环酮代谢物，特别是6-羟基丁螺环酮的组合物，其用于治疗运动紊乱(movement disorder)。丁螺环酮代谢物可以单独使用或与其它化合物例如用于治疗所述运动紊乱的化合物组合使用。

背景技术

运动紊乱是影响产生和控制身体运动的能力的一组疾病，并且通常与神经障碍或与神经功能障碍相关的病症相关。运动紊乱可以表现为速度的异常流畅(fluency)或运动，过度或非随意运动，或减慢的或缺乏随意运动。

运动紊乱通常由多巴胺神经传递的调节受损引起。帕金森病(PD)是与多巴胺神经传递的功能障碍调节相关的运动紊乱的实例，其由多巴胺神经元的进行性变性引起。迟发性运动障碍(dyskinesia)是与多巴胺神经传递的功能障碍调节相关的运动紊乱的另一个实例。

为了替代丧失的多巴胺，目前PD用例如左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的前体)治疗。不幸的是，用L-DOPA治疗PD通常产生称为L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(LID)的特定类型的运动障碍(dyskinesia)，其部分是由突触中过多的多巴胺水平引起的。

多巴胺释放和再摄取由许多神经递质(包括5-羟色胺(5-HT))调节。5-羟色胺通过结合许多不同的5-羟色胺能受体起作用，其中一些5-羟色胺能受体的激动剂和拮抗剂已经被研究用于治疗运动紊乱。

5-羟色胺(5-HT)神经传递的调节剂已单独地显示改善或预防LID。其一个实例是沙立佐坦，其是5-HT1A激动剂和多巴胺受体拮抗剂(Grégoire等人：Parkinsonism RelatDisord.2009；15(6)：445-52)。在临床前和临床研究中，沙立佐坦减少LID，然而，在2b和3期研究中，与安慰剂相比，沙立佐坦没有显示显著的作用。沙立佐坦也已显示在迟发性运动障碍(dyskinesia)的临床前模型中具有作用(Rosegarten等：Progress in Neuro-PsychopharmacologyBiological Psychiatry 30(2006)273-279)。多巴胺D4受体的选择性拮抗剂还降低了非人灵长类动物模型中的LID(P.Huot等人：JPET342：576-585,2012)。

已经表明，丁螺环酮和5-HT1A激动剂通常减少与帕金森病的L-DOPA治疗相关的异常不随意运动(L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，LID)(综述参见例如P.Huoh at al：Pharmacol Rev65：171-222,2013)和与精神分裂症的精神安定治疗(neuroleptictreatment)相关的迟发性运动障碍(dyskinesia)(TD)(例如Naidu等人：Eur JPharmacol.2001,28；428(1)：81-6；Creed等人：The Journal of Neuroscience，2012，32(28)：9574-9581。

在小的开放研究中研究了5-HT1A激动剂丁螺环酮对帕金森病的作用(Ludwig等：Clin Neuropharmacol.1986；9(4)：373-8)。发现通常用于治疗患焦虑症的患者的剂量(10-60mg/天)对帕金森病或运动障碍(dyskinesia)没有任何作用。在较高剂量(100mg/天)下，观察到丁螺环酮减少运动障碍(dyskinesia)，但显著恶化残疾等级。这表明高剂量的丁螺环酮可以使与帕金森病相关的运动障碍(dyskinesia)恶化。其他研究表明，丁螺环酮在探索性临床研究中降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(Bonifati等人，1994，Kleedorfer等人，1991)。此外，已证明丁螺环酮在迟发性运动障碍(dyskinesia)的临床研究中具有作用(Moss等人，1993)。