[发明专利]制备阿片类化合物的方法

权利要求书

1. 一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

(I)

所述方法包括

在约40℃至约70℃温度，在第一有机溶剂中，在有机胺碱存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，其中L¹为离去基团，以得到式(VII)的相应化合物；并且

在约110℃至约150℃温度，在第二有机溶剂中，在惰性气氛在碱存在下使式(VII)的化合物与去甲基化剂反应，以得到式(I)的相应化合物。

2.权利要求1的方法，其中L¹为溴。

3.权利要求1的方法，其中式(VI)的化合物以约1.1至约2.5摩尔当量的量存在。

4.权利要求1的方法，其中式(VI)的化合物以约1.25至约1.75摩尔当量的量存在。

5.权利要求1的方法，其中所述有机胺碱选自TEA、DIPEA、二乙胺和吗啉。

6.权利要求1的方法，其中所述有机胺碱选自TEA和DIPEA。

7.权利要求1的方法，其中所述有机胺碱以约1至约5摩尔当量的量存在。

8.权利要求1的方法，其中所述有机胺碱以约1至约3.5摩尔当量的量存在。

9.权利要求1的方法，其中所述第一有机溶剂为DMF。

10.权利要求1的方法，其中不分离式(VII)的化合物。

11.权利要求1的方法，其中所述去甲基化剂为叔十二烷基硫醇，其中所述碱为醇盐碱。

12.权利要求10的方法，其中所述醇盐碱为NaOtBu。

13.权利要求1的方法，其中所述去甲基化剂以约2.5至约4摩尔当量的量存在。

14.权利要求1的方法，其中所述去甲基化剂以约2.8至约3.4摩尔当量的量存在。

15.权利要求1的方法，其中所述碱以约2.5至约4摩尔当量的量存在。

16.权利要求1的方法，其中所述碱以约3至约4摩尔当量的量存在。

17.权利要求1的方法，其中所述第二有机溶剂为DMF。

18.权利要求1的方法，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂相同。

19.权利要求1的方法，其中使式(V)的化合物与式(VI)的化合物在助催化剂存在下反应。

20.权利要求19的方法，其中所述助催化剂为NaI，且其中NaI以约5%mol至约10%mol的量存在。

21.权利要求1的方法，所述方法进一步包括使式(I)的化合物与HCl反应，以得到式(I)化合物的相应盐酸盐。

22. 一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

(I)

所述方法包括

在有机胺碱存在下，其中有机胺碱为二异丙基乙基胺，其中二异丙基乙基胺以约2至约3.5摩尔当量的量存在；在DMF中；在约60℃温度；使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，其中L¹为溴，其中式(VI)的化合物以约1.4摩尔当量的量存在；以得到式(VII)的相应化合物；并且

在NaOtBu存在下，其中NaOtBu以约3.5至约4摩尔当量的量存在；在DMF中；在约131℃温度；在惰性气氛下；使式(VII)的化合物与叔十二烷基硫醇反应，其中叔十二烷基硫醇以约3.1摩尔当量的量存在；以得到式(I)的相应化合物。

23. 一种制备式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

(VII)

所述方法包括

在约40℃至约70℃温度；在第一有机溶剂中；在有机胺碱存在下；使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，其中L¹为离去基团；以得到式(VII)的相应化合物。