[发明专利]抗衰老糖肽在增强胰腺细胞健康、存活以及改善移植效果的应用

说明书

本发明涉及一种用于增强分离的胰腺细胞的植入的体外方法，包括步骤：在移植到有此需要的对象中之前，将分离的胰腺细胞与通式I的偕取‑二氟化C‑糖肽化合物或其药学上可接受的碱、酸加成盐、通式I化合物的水合物或溶剂合物相接触

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月4日提交的美国临时申请号62/007,626的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

背景

(a)领域

所公开的主题通常涉及抗衰老糖肽的用途。更具体地，该主题涉及抗衰老糖肽在加强人胰腺细胞移植的用途。

(b)相关现有技术

抗冻生物化合物，特别是糖蛋白，存在于自然环境中。这些化合物存在于例如一些鱼中，使得它们能够在低温环境(即接近零度或低于零度的温度)下存活。科学家们一直在研究取之于自然环境(鱼，两栖动物，植物，昆虫等)中的防冻化合物如何影响这些现象。研究集中在合成足够稳定的类似化合物，其活性至少等于或甚至优于天然分子的活性，以用于商业应用。

人们已经对抗冻蛋白(AFP)在不同条件下保护细胞的能力产生了越来越多的兴趣。它们可在北极和南极的鱼类以及其他寒冷气候居住的无脊椎动物中天然遇见，并且负责维持零度以下的细胞和组织功能。AFP在20世纪50年代被成功地分离，并且已经证明了通过结合到冰晶体上非依数性地(non-colligatively)降低体液的冻结温度的能力。

这些化合物在器官和组织移植领域中的早期实验显示出了良好前景，使得它们成为引人注意的治疗候选物，以保护细胞抵御与恢复-保存-复灌过程相关的有害条件。此外，在不同细胞(包括胰岛)的冷冻保存过程中还显示出了进一步的益处，在冷冻期间补充ATP时，其显著增加了它们的活性和功能。本发明所使用的抗衰老糖肽(AAGP^TM)源自获取抗冻糖蛋白类似物的尝试。

抗衰老糖肽(AAGP^TM)化合物是偕取-二氟化(gem difluorinated)C-糖肽化合物，已经提出所述化合物在严苛的细胞应激(cellular stresses)，例如营养不足、高温和冷冻保存、来自过氧化氢的(H₂O₂)的氧化应激、UV照射和炎症下具有适用性。

β细胞移植是将自供体胰腺分离的β胰岛细胞移植到另一个人体内。此为1型糖尿病的实验性治疗。一旦移植，胰岛β细胞开始产生胰岛素，积极调节血液中的葡萄糖水平。虽然在胰岛移植领域已经取得了显着进展，但是目前仍存在许多阻碍其广泛应用的障碍。两个最重要的限制是目前缺乏防止胰岛排斥的方法，以及用于移植的β胰岛细胞供应有限。目前的免疫抑制方案能够持续数月至数年防止β胰岛细胞衰竭，但是在这些治疗中使用的药剂昂贵并且可能增加特定恶性肿瘤和机会性感染的风险。此外，并且有些讽刺地，最常用的药剂(包括达利珠单抗(Zenapax ^TM)、西罗莫司(Rapamune ^TM)和他克莫司(Prograf ^TM)]也已知会损害正常β胰岛细胞功能和/或胰岛素作用。

胰岛移植的远期疗效在高度专业化的中心已得到显着改善，5年胰岛素独立率(insulin-independence rate)超过50％。一部分需要在延后的时间点重新引入胰岛素治疗。特别是在门静脉注射的早期，许多因素导致大量移植物损失，并且胰岛素质量不足可能限制患者的持久血糖控制。导致急性移植物损失的一个因素是缺氧，因为在充足的血管形成重建之前，许多胰岛在移植后立即死亡。移植物损失的其他原因包括即时血液介导的炎症反应、同种异体免疫、自身免疫的复发以及长期暴露于致糖尿病的免疫抑制剂中。这些因素导致大约60％的即刻和早期胰岛损失，导致维持功能性移植物的胰岛质量不足。