[发明专利]包括胰岛素和GLP‑1/胰高血糖素双重激动剂的用于治疗糖尿病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括胰岛素和GLP-1/胰高血糖素双重激动剂的用于治疗糖尿病的组合物，和用于预防或治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用该组合物。

背景技术

胰岛素是由胰腺β细胞分泌的肽，其在体内血糖的调节中起重要作用。糖尿病是一种代谢疾病，其中胰岛素分泌不足或无法进行正常功能，这导致增加的血糖水平。2型糖尿病是如下情况：其中胰岛素不适当地分泌或分泌的胰岛素不在体内适当地加工，并且血糖水平不受控制并因而升高。2型糖尿病常规地使用包含化学物质作为活性成份的降血糖药治疗，或者对于一些患者，通过施用胰岛素治疗。另一方面，在1型糖尿病中，基本上都需要施用胰岛素。

当前广泛使用的胰岛素疗法是在餐前和餐后经由注射施用胰岛素的方法。胰岛素现在可作为注射剂获得并且主要地通过皮下注射施用，并且施用方法根据作用时间是不同的。胰岛素施用显现比服用的药物更快速的降血糖效果，并且即使在药物不可用的环境中，仍可以安全地使用。进一步，对药剂的量没有限制，但是每天必须进行胰岛素施用三次。因此，存在由于胰岛素的长期施用造成的缺点，比如患者怕打针、施用困难、低血糖症状和体重增加。体重增加增大心血管疾病的风险，其可以导致降低的血糖控制功能的副作用。

当前正在研究能够结合至GLP-1和两种肽胰高血糖素受体二者的双重激动剂作为同时治疗糖尿病和肥胖的机制。GLP-1与胰高血糖素双重激动剂抑制GLP-1的食物摄取，促进饱腹感，显示胰高血糖素的脂解功能，维持血糖降低，并且对降低体重显示高的效果，从而具有用作新型治疗剂的高度可能性。

本发明人已经发现胰岛素和双重激动剂是不便利的，因为由于短的半衰期必须每天对患者进行施用，并且本发明人已经建议了如此长效蛋白质缀合物作为维持蛋白质药物的活性并且同时取得提高的稳定性的技术以便解决上述问题：在所述长效蛋白质缀合物中常规的生理学活性多肽和免疫球蛋白Fc区通过非肽基聚合物连接体彼此共价地结合(韩国专利号10-0725315)。具体而言，本发明人已经确认长效胰岛素缀合物和长效双重激动剂缀合物二者的体内效果的持续性显著地增加(韩国专利号10-1058290、韩国专利申请号10-2014-0022909和韩国专利申请公布号10-2012-0139579)。

然而，在施用GLP-1/胰高血糖素双重激动剂后，存在发生副作用比如体重增加的问题。因此，对开发具有降低的副作用、频率和剂量的糖尿病治疗剂仍存在需要。

发明内容

技术问题

本发明人已经做出许多努力来开发糖尿病治疗剂，其可以降低高血糖水平，遏制体重增加，并且减小低血糖的风险，这对治疗糖尿病都是需要的。结果，本发明人已经尝试了同时施用胰岛素受体和GLP-1/胰高血糖素双重激动剂的组合施用，并且特别地发现长效胰岛素和长效GLP-1/胰高血糖素的组合施用可以最大化患者的顺应性，降低胰岛素药物的剂量，减小低血糖的风险，并且帮助降低血糖水平和体重，从而完成本发明。

问题的解决方案

本发明的目标是提供包括胰岛素和GLP-1/胰高血糖素双重激动剂的用于治疗糖尿病的组合物。

本发明的另一个目标是提供用于预防或治疗糖尿病的方法，其包括向处于糖尿病高风险下或患有糖尿病的对象施用该组合物。

发明的有益效果

长效胰岛素或其类似物缀合物和长效GLP-1/胰高血糖素激动剂缀合物展现出对糖尿病卓越的治疗效果，并且特别地，组合施用作为糖尿病治疗剂是有效的，其可以同时刺激胰岛素受体的两个肽受体以及GLP-1和胰高血糖素以提高体内持续性和稳定性，显著地降低施用剂量，由于血糖水平的稳定控制而减少低血糖和体重增加，并且具有药物顺应性。具体而言，本发明可以显著地提高血液中的稳定性，具有可持续的药效，并且降低施用频率，从而最大化患者便利。

附图说明

图1是AUC(曲线下面积)图，其显示了在每两天一次持续4周将长效GLP/胰高血糖素双重激动剂-免疫球蛋白Fc缀合物和胰岛素类似物-Fc缀合物经由单一施用或组合施用皮下施用至db/db小鼠时测量的空腹血糖变化。

图2是显示在每两天一次持续4周将长效GLP/胰高血糖素双重激动剂-免疫球蛋白Fc缀合物和胰岛素类似物-Fc缀合物经由单一施用或组合施用皮下施用至db/db小鼠之前和之后测量的体重变化的图。

实施发明的最佳模式

为了完成上述目标，在一个方面，本发明提供了包括胰岛素和GLP-1/胰高血糖素双重激动剂的用于治疗糖尿病的组合物。