[发明专利]1;4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物的光学异构体及使用它的医药组合物

说明书

本发明提供以使心跳、血压缓缓增加、改善血流动力学为特征的作为心房纤颤和心力衰竭的治疗药或预防药有用的新化合物以及含有该化合物的医药组合物。本发明涉及以下述通式[II]表示的1,4‑苯并硫氮杂‑1‑氧化物衍生物的光学异构体或其在药学上可接受的盐、以及含有该化合物的医药组合物。(式中，R表示氢原子或羟基，*表示是光学异构体)。

技术领域

本发明涉及以本发明的通式[I]表示的1,4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物的光学异构体或它的药学上可接受的盐、以及使用它的医药组合物。

背景技术

心律不齐可分类为心动过缓性和心动过速性。心动过速性心律不齐进一步根据发生部位而分类为心房性和心室性。心房性的心动过速性心律不齐中，有心房纤颤、心房扑动、室上性心动过速、心房性期外收缩等。心室性的心动过速性心律不齐中，有心室纤颤、心室扑动、心室性心动过速、心室性期外收缩。

抗心律不齐药被用于此类心动过速性心律不齐的治疗和预防。

目前，抗心律不齐药的分类使用沃姆-威廉分类(Vaughan-Williams分类)以及以受体或标靶分子作为基础而分类的西西里岛分类(Sicilian Gambit分类)。

沃姆-威廉分类的第I类是Na通道阻断药，是减少动作电位的最大上升速度的药物。第I类再分为3组，Ia组是延长动作电位持续时间的药物，有奎尼定、普鲁卡因胺、达舒平等。Ib组是缩短动作电位持续时间的药物，有利多卡因等。Ic组是减少动作电位的最大上升速度、延长不应期的Na通道阻断药，有氟卡尼、普罗帕酮、吡西卡尼等。第II类是β阻断药。第III类是K⁺通道阻断药，通过抑制电位依赖性K⁺通道引起动作电位持续时间的延长、有效不应期的延长。K⁺通道阻断药有胺碘酮、索他洛尔、尼非卡兰等。第IV类是Ca拮抗药。

心动过速性心律不齐中，心房纤颤是心房以1分钟250至400次或更多的高频率不规则收缩的代表性的心律不齐。心房纤颤是引起心力衰竭和心源性脑梗塞的最大危险因子，将心房纤颤恢复为正常心律和预防其发生成为紧迫的课题(参见非专利文献1和非专利文献2)。

众所周知，心房纤颤为作为高血压、心肌梗塞、心力衰竭等基础疾病发病，即使没有器质性心脏疾病也会伴随高龄而发病。从60多岁开始发病率急速增加，80岁以上则其发病率达到约10％。在日本，每年约有70万人患病；在欧美，推定患病患者数为750万人。

作为心房纤颤的治疗药，使用从Ia组和Ic组以及第III类选出的药剂。此类药剂的问题在于，从心房纤颤恢复窦性心律的心房纤颤停止率低至30～40％。进一步地，就Ia组和Ic组选出的药剂而言，使心跳、血压降低，心脏功能降低。同时，从Ia组和Ic组以及第III类选出的药剂使心室的有效不应期延长，使尖端扭转型室性心动过速(Torsades dePointes：心室心动过速)和心室纤颤等严重的心律不齐发生。在大规模临床试验CAST中发现，在心肌梗塞后的心律不齐患者中，与安慰剂相比，Ic组的药剂反而会增加死亡例(参见非专利文献3)，对于缺血性心脏病的患者的心律不齐，其使用成为禁忌。

由抗心律不齐药导致的此类降低心跳和血压、抑制心肌收缩/舒张功能和严重的促心律不齐作用，成为心房纤颤的药物治疗的重大障碍。