[发明专利]无免疫抑制活性的维持神经再生活性的FK506衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种不具有免疫抑制活性但保持神经再生活性的FK506衍生物、其制备方法和包含其的用于预防或治疗神经系统疾病的药物组合物。包含9‑脱氧‑脯氨酰‑FK506、31‑O‑脱甲基‑FK506或9‑脱氧‑31‑O‑脱甲基‑FK506的组合物可促进神经再生并且不具有免疫抑制活性，从而能够减少治疗神经系统疾病的副作用。

技术领域

本发明涉及一种具有降低的免疫抑制活性但维持神经再生活性的FK506衍生物、其制备方法、以及包含其的用于预防或治疗神经系统疾病的药物组合物。

背景技术

FK506，也称为他克莫司或藤霉素，是一种23元大环内酰胺，并且可以从链霉菌属(Streptomyces tsukubaensis)中分离。已知FK506及其类似的药物与细胞质的抑免蛋白(通常称为FK506结合蛋白(FKBP))相互作用以修饰若干生物化学反应(Kang,C.B.等,Neurosignals 2008)。

特别地，FK506在临床上防止同种异体移植排斥(Kino,H.等,J.Antibiot.1987；Kino,H.等,J.Antibiot.1987；Fung,J.J.等,Transplantation 2004)并作为用于治疗自身免疫疾病(例如特应性)的免疫抑制剂使用(Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993)。FK506是T细胞受体信号传导中的重要成分并抑制能抑制T淋巴细胞活性的钙调神经磷酸酶的活性。

在FK506的免疫抑制活性机制的特定研究中，FK506的化学结构可以分为两个区域：结合至钙调神经磷酸酶的效应区(Goulet,M.T.等,Perspect.Drug Discov.1994；Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993；Griffith,J.P.等,Cell 1995)和与FKBP形成复合物的结合位点。FKBP结合位点包含哌啶酸酯部分、三羰基和环己烷环，并且在与FKBP12蛋白的复合物形成中起重要作用。这允许剩余的效应区自由地结合钙调神经磷酸酶从而形成三重复合物。

为了发挥上述免疫抑制作用，重要的是FK506首先结合FKBP12蛋白。一旦形成两部分复合物，则该复合物可以与钙调神经磷酸酶相互作用(Goulet,M.T.等,Perspect.DrugDiscov.1994；Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993)。FK506-FKBP复合物与钙调神经磷酸酶的相互作用抑制由T细胞增殖介导的白细胞介素-2，导致免疫抑制作用。

FK506由杂合PKS/NRPS(聚酮合酶/非核糖体肽合成酶)系统合成。使用从分支酸盐衍生的DHCHC(4,5-二羟基环己-1-烯羧酸)作为起始材料进行生物合成过程，其中DHCHC通过使用两分子丙二酰辅酶A、两分子甲氧基丙二酰基-酰基载体蛋白(ACP)、五分子甲基丙二酰辅酶A和一分子烯丙基丙二酰辅酶A的10步缩合延伸(Andexer,J.N.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011；Mo,S.J.等,J.Am.Chem.Soc.2011)。通过FkbL作用从赖氨酸衍生的哌啶酸酯通过NRPS KfbL与线性聚酮化物链缩合并环化以产生大环内酯环。该环通过后PKS修饰过程进一步修饰，例如由FkbM(S-腺苷甲硫氨酸(SAM)-依赖性甲基转移酶)导致的C-31上的氧甲基化或由FkbD(P450羟化酶)在C-9上的氧化反应(Motamedi,H.等,J.Bacteriol.1996；Shafiee,A.等,J.Antibiot.1997)。

最近，本发明人已经确定，后PKS修饰途径包括通过表征所有FK506生物合成中间体的两个独立的平行途径(Ban,Y.H.等,J.Nat.Prod.2013)。