[发明专利]6;7-二氢吡唑并[1;5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其作为MGLUR2受体的负向别构调节剂的用途

说明书

本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负向别构调节剂(NAM)的新颖的6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮衍生物。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。

发明领域

本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负向别构调节剂(NAM)的新颖的6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的 mGluR2亚型的障碍的用途。

发明背景

CNS中的谷氨酸能系统是在若干大脑功能中发挥关键作用的神经递质系统之一。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于G-蛋白偶联家族，并且迄今已鉴定出分布于不同大脑区域中的八种不同的亚型(菲拉古迪(Ferraguti)和茂源 (Shigemoto)，细胞与组织研究(Cell&Tissue Research)，326：483-504， 2006)。mGluR通过结合谷氨酸在CNS中参与突触传递和神经元兴奋性的调节。这激活该受体以吸引细胞内信号传递伴侣，从而导致细胞事件(尼斯文德尔(Niswender)和康恩(Conn)，药理学与毒理学年评(Annual Review ofPharmacology&Toxicology)50：295-322，2010)。

基于mGluR的药理学特性和结构特性，将其进一步划分为三个亚组：组 I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)以及组III(mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正构(orthosteric)和别构调节的组II配体被认为在不同神经障碍的治疗中是潜在有用的，这些神经障碍包括精神病、心境障碍、阿尔茨海默病以及认知或记忆缺陷。这与它们在大脑区域中的原始定位是一致的，例如皮质、海马体和纹状体(菲拉古迪(Ferraguti)和茂源(Shigemoto)，细胞与组织研究(Cell&Tissue Research)，326：483-504， 2006)。特别地，报道拮抗剂和负向别构调节剂具有用于治疗心境障碍和认知或记忆功能障碍的潜力。这是基于在经受一系列被认为与这些临床综合征有关的实验条件的实验动物中用组II受体拮抗剂和负向别构调节剂的发现 (戈尔德纳(Goeldner)等人，神经药理学(Neuropharmacology)64：337-346， 2013)。例如，在患有对于进行的抗抑郁治疗具有不充分响应的重性抑郁障碍的患者的辅助性治疗中用mGluR2/3拮抗剂decoglurant RO4995819(F.霍夫曼罗氏有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.))进行临床试验(检索于2014 年2月19目的临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier) NCT01457677)。WO2013066736(默沙东公司(Merck Sharp&Dohme Corp.))描述了作为mGluR2NAM的喹啉羧酰胺和喹啉腈化合物。WO 2013174822(域疗法(Domain Therapeutics))描述了4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯并[1，2-a]-喹唑啉-5-酮以及其体外mGluR2 NAM活性。WO2014064028(F.霍夫曼罗氏股份公司(F.Hoffman-La Roche AG))披露了 mGlu2/3负向别构调节剂的一种选择及其在自闭症谱系障碍(ASD)的治疗中的潜在用途。