[发明专利]检测胎儿亚染色体非整倍性和拷贝数变异

权利要求书

1.一种储存程序的非瞬时机器可读介质，所述程序在由计算机系统的一个或多个处理器执行时使计算机系统实施用于评价与遗传综合征相关的感兴趣序列的拷贝数的方法，所述程序包括：

(a)接收通过对测试样品中的核酸进行测序所获得的序列读数；

(b)比对所述测试样品的序列读数与包含所述感兴趣序列的参考基因组，从而提供测试序列标签，其中所述参考基因组被分成多个箱；

(c)确定包含所述感兴趣序列的参考基因组中箱的测试序列标签的覆盖率；

(d)通过采用从以与所述测试样品基本相同的方式测序并比对的未受影响的训练样品的训练组获得的预期覆盖率来调整所述箱中测试序列标签的覆盖率，

其中

使用发现与所述感兴趣序列内的箱的覆盖率相关的所述感兴趣序列外的一组箱的覆盖率来获得所述预期覆盖率，

所述感兴趣序列外的一组箱通过以下鉴定：(1)确定所述感兴趣序列内的各研究中的箱中覆盖率与包含一组箱的所述感兴趣序列外的多个箱中覆盖率之间的相关性，和(2)选择与研究中的箱高度相关的箱以形成一组箱，

所述预期覆盖率通过以下获得：(i)将在感兴趣序列外的箱中覆盖率上彼此相关的训练组间的训练样品鉴定为训练组的亚组，并且(ii)从亚组的箱中的覆盖率获得预期覆盖率；并且

(e)通过计算机系统，基于来自(d)的经调整的覆盖率来评价所述测试样品中感兴趣序列的拷贝数。

2.一种鉴定用于调整包括一种或多种基因组的核酸的测试样品中箱覆盖率的预期覆盖率的方法，所述方法包括：

(a)从以与所述测试样品基本相同的方式测序并比对的未受影响的训练样品的训练组获得数据；并且

(b)使用感兴趣序列外的一组箱的覆盖率确定预期覆盖率，

其中

所述感兴趣序列外的一组箱的覆盖率与所述感兴趣序列内的箱的覆盖率相关，

所述感兴趣序列是亚染色体基因组区域，其拷贝数变异与遗传综合征相关，

所述感兴趣序列外的一组箱通过以下鉴定：(1)确定所述感兴趣序列内的各研究中的箱中覆盖率与包含一组箱的所述感兴趣序列外的多个箱中覆盖率之间的相关性，和(2)选择与研究中的箱高度相关的箱以形成一组箱，

所述预期覆盖率通过以下获得：(i)将在感兴趣序列外的箱中覆盖率上彼此相关的训练组间的训练样品鉴定为训练组的亚组，并且(ii)从亚组的箱中的覆盖率获得预期覆盖率。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，(d)中使用的感兴趣序列以外的箱是除染色体13、18和21以外的人常染色体中的箱。

4.如权利要求2所述的方法，还包括，针对各训练样品：

(i)接收通过对训练样品中的无细胞DNA进行测序所获得的序列读数；

(ii)比对所述训练样品的序列读数与包含所述感兴趣序列的参考基因组，从而提供训练序列标签，其中所述参考基因组被分成多个箱；并且

(iii)确定包含所述感兴趣序列的参考基因组中箱的训练序列标签的覆盖率。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，(iii)中确定箱的覆盖率包括相对于所有箱的序列标签的总数标准化各箱的标签计数，并且其中(b)中预期覆盖率是经标准化的覆盖率。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述相关性包括所述感兴趣序列内研究中的箱中的覆盖率和所述感兴趣序列外的箱中的覆盖率之间的相关性距离。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，相关性距离计算为从训练组的样品中产生的箱覆盖率的向量之间的距离。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，鉴定所述训练亚组包括鉴定所述训练组中样品的聚类。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，获得预期覆盖率包括确定鉴定的训练亚组的覆盖率的集中趋势。