[发明专利]使用膜STIM1筛选化合物的方法

说明书

本发明涉及位于细胞的质膜的STIM1蛋白的部分在以下方法中的用途，该方法用于筛选用于治疗慢性淋巴细胞白血病和/或系统性红斑狼疮的候选分子。本发明还涉及与位于细胞的质膜的STIM1蛋白的部分相互作用的物质，用于在治疗慢性淋巴细胞白血病和/或系统性红斑狼疮中作为药用产品使用，以及涉及包含至少一种根据本发明的物质的药物组合物。

技术领域

本发明涉及STIM1(基质相互作用分子1或GOK)蛋白的膜部分在筛选的方法中的用途，以及涉及与位于质膜的STIM1蛋白的部分相互作用的物质用于治疗用途，和包含至少这种物质的药物组合物。

在下面给出的描述中，在方括号([])中的参考文献是指在文本的结尾处给出的参考文献。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)仍然无法治愈。

SLE是自身免疫性起源的异质性疾病，特征在于存在自身反应性淋巴细胞以及存在抗核自身抗体(ANA)。它是具有非常不同的临床表现的多系统疾病。患病率在不同的族群中是不同的，但估计为约1/10000，其中男/女比例为10:1。这种疾病的临床异质性反映了它的致病复杂性，这包括遗传和环境因素。SLE可能影响所有器官。最常见的表现是皮疹、关节炎和疲劳。最严重的表现包括肾炎、神经病症、贫血和血小板减少。90％以上的患者具有ANA，其被认为是高于1/160阳性的。SLE是具有发作性进展的疾病。目前治疗的目的是：治疗急性发作，其可能会影响重要的预后，最小化在相对稳定的时期爆发的风险，以及监测症状，这些症状虽然不危害重要的预后，但影响日常生活质量。

羟氯喹和非甾体类抗炎药适用于SLE的温和形式；皮质激素类和免疫抑制剂被保留用于最严重的形式；靶向B淋巴细胞(B细胞)的抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗(rituximab)，)目前适用于受到更严重影响并且对通常治疗没有响应的患者([1])。尽管在引入皮质激素类和免疫抑制剂以后预后改善，但SLE继续对患者发病率和死亡率有显著的影响。

CLL是慢性恶性血液病，其还影响B细胞。这些细胞在免疫系统水平上发挥重要作用。在CLL过程中，在它们的生命周期中当CLL的B细胞达到成熟时，它们被阻断，然而它们继续产生。因此，这些B细胞最终积累在血液、神经节、脾、肝和骨髓中，这导致次级淋巴器官的容积的增加。目前可用的针对CLL的治疗是当疾病处于晚期阶段时最常用的。在CLL的强化治疗中使用的化疗产品是单独使用的苯丁酸氮芥、单独使用的氟达拉滨、CHOP型的每月化疗(四种药剂的组合：环磷酰胺-(H)阿霉素(adryamycin)-硫酸长春新碱(长春新碱)-泼尼松)。就靶向治疗而言，因为白血病B细胞是CD20+，特异性地识别此靶点的单克隆抗体可以用于治疗(利妥昔单抗，)。另一个靶点是对于B细胞具有特异性的Bruton的酪氨酸激酶，其在白血病细胞中的表达增加。依鲁替尼(Ibrutinib)(其是此酶的抑制剂)导致白血病细胞的凋亡(死亡)，从而甚至在难治性或反复发作的形式中也给予更长的缓解。然而，上述治疗可能暴露于不良效应。

在SLE和CLL的病理特征中，描述了在B细胞抗原受体(BCR)的刺激以后，在SLE和CLL中B细胞的钙信号通路收到干扰([2,3])。

除钙信号通路的这些缺陷之外，SLE的B细胞特征还在于白细胞介素10(IL-10)的产生不足，其影响调节B淋巴细胞(Breg)的活性([4,5])。在SLE中Breg的活性的这种不足导致T淋巴细胞(T细胞)增殖的较少调节，其可能会再次有利于放大自身免疫过程([5])。

CLL和SLE的诊断和预后是基于汇编的不完善的临床和生物学标准，因此需要开发新的、更有效的标准。

在上述两种疾病中，B细胞是主要治疗靶。然而，一些患者并不响应现有治疗。

因此，真正需要提供新的治疗解决方案，其克服现有技术的这些缺陷、缺点和障碍，并且尤其涉及治疗靶，其对于待治疗的疾病的受影响的细胞是易接近的，特异性的和选择性的。

发明内容