[发明专利]疼痛治疗中的CYP2J2拮抗剂

说明书

本发明涉及对神经病理性疼痛、尤其是化疗诱导的外周神经病理性疼痛(CIPNP)的新疗法。本发明提供了细胞色素P450表氧化酶(CYP)的拮抗剂，更具体地，CYP2J2的拮抗剂，作为治疗剂用在诸如CIPNP的神经病理性疼痛的治疗中。CYP2J2拮抗剂在体内鉴定为缓解CIPNP，并由此额外提供在与化疗药的组合中，用于治疗诸如癌症或其它增殖性病症的疾病中。该CYP2J2拮抗剂减轻化疗诱导的疼痛，于是在癌症治疗期间允许使用更高的化疗剂量。此外，本发明涉及使用CYP2J2激动剂、或CYP2J2的代谢物用于敏化TRPV1。这种情况下，本发明提议使用CYP2J2激动剂或代谢物与瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)激动剂的组合来治疗对TRPV1激动剂有应答的病症，例如神经病理性疼痛。

本发明的领域

本发明涉及对神经病理性疼痛、尤其是化疗诱导的外周神经病理性疼痛(CIPNP)的新疗法。本发明提供了细胞色素P450表氧化酶(CYP)的拮抗剂，更具体地，CYP2J2的拮抗剂，作为治疗剂用在诸如CIPNP的神经病理性疼痛的治疗中。CYP2J2拮抗剂已在体内鉴定为缓解CIPNP，并由此与化疗药组合而额外提供，用于治疗诸如癌症或其它增生性病症的疾病中。该CYP2J2拮抗剂减轻化疗诱导的疼痛，于是在癌症治疗期间允许使用更高和更佳的化疗剂量。此外，本发明涉及使用CYP2J2激动剂、或CYP2J2的代谢物，用于敏化TRPV1。这种情况下，本发明提议使用CYP2J2激动剂或代谢物与瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)激动剂的组合来治疗对TRPV1激动剂有应答的病症，例如神经病理性疼痛。

描述

神经病理性疼痛为持续的或慢性疼痛综合征，其可源自对神经系统、外周神经、背根神经节、背根、或者对中枢神经系统的损伤。神经病理性疼痛综合征包括异常性疼痛、诸如带状疱疹后神经痛和三叉神经痛的各种神经痛、幻觉痛、以及复杂性区域疼痛综合征，例如反射交感性营养不良和灼痛。灼痛通常的特征是，伴有痛觉过敏和异常性疼痛的自发烧灼痛。不幸的是，没有用于充分地、可预见地和特异性地治疗已出现的神经病理性疼痛的现有方法，由于用于神经病理性疼痛的目前治疗方法仅由试图帮助患者应对心理或作业疗法组成，而不是通过减轻或消除所承受的疼痛。对于神经病理性或者慢性疼痛的治疗对于医师和患者是一个挑战，因为没有药物特异地靶向该状况，以及因为目前使用的药物仅带来微小缓解并且基于它们在急性疼痛状况中的功效或者它们缓解副作用如焦虑和抑郁的功效。慢性疼痛的发病率在社会中是逐渐上升的，其对社会的负担在健康护理和生产力损伤方面都是巨大的。当前，没有经科学验证的缓解慢性疼痛的疗法。结果，卫生界致力于“疼痛管理”，其中同时使用多个模式疗法，希望对生活质量提供一些改善。因此，亟需可缓解慢性疼痛的药物。

化疗诱导的外周神经病理性疼痛(CIPNP)为严重的细胞抑制剂(例如紫杉烷类、铂衍生物、长春花生物碱类等)剂量限制性副作用。症状通常从麻刺感开始，并且可引起烧灼痛、刺痛和酸痛以及冷触发痛和机械性触痛。由于CIPNP，一些患者过早地停止了细胞抑制剂抗癌疗法，产生了更高的肿瘤进展风险。遗憾的是，很多已批准用于治疗不同的神经病理性疼痛的有前途的物质(例如加巴喷丁或阿米替林)在CIPNP的单一疗法中看起来很少或者没有镇痛作用。对细胞和分子机制的了解对于治疗或甚至预防CIPNP是必要的，可以改进细胞抑制剂疗法的总成功率。

最近的研究鉴定出离子通道的瞬时受体电位家族的成员(TRPV1、TRPA1和TRPV4)在奥沙利铂和紫杉醇诱导的神经病理期间作为机械性触痛和冷触发痛的促进者。激活或敏化TRPV1和TRPA1可导致CGRP和物质P的增强释放，这二者都可引起神经源性炎症和T细胞的募集。

但是，仍不清楚哪种内源性介质参与了细胞抑制剂依赖的TRP通道激活或敏化，由于没有细胞抑制剂可直接激活TRP通道。有趣的是，紫杉醇和奥沙利铂都为CYP表氧化酶的诱导剂(紫杉醇：CYP2C8、CYP2C9，奥沙利铂：CYP2E1、CYP1B1)。细胞色素P450(CYP)-表氧化酶可代谢ω-6脂肪酸，例如花生四烯酸(AA)和亚油酸(LA)，产生脂环氧化物如EETs(环氧二十碳三烯酸)或ω-羟化物如20-HETE。