[发明专利]三环三唑化合物

说明书

本发明涉及对西格玛受体，尤其是西格玛‑1受体具有大的亲和力的新的三环三唑化合物，以及其制备方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。

技术领域

本发明涉及对西格玛受体，尤其是西格玛-1受体具有大的亲和力的新的三环三唑化合物，以及其制备方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。

背景技术

近年来，通过更好地理解与目标疾病相关联的蛋白质和其它生物分子的结构，已经大大帮助了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中的一个重要类别是西格玛(σ)受体，它是可与阿片样物质(opioids)的烦躁不安、引起幻觉和心兴奋剂的效应相关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从西格玛受体的生物学和功能的研究来看，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，诸如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea)或图雷特氏综合征(Tourette's syndrome)相关联的运动障碍，且可用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)(Walker， J.M.等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990年第42卷第355期)。已经报道，已知的西格玛受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在治疗精神病中的效应(Snyder，S.H.，Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)，1989 年第1卷第7期)。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗吩酚(benzomorphan)的右旋异构体，诸如(+)-SKF 10047、(+)环唑辛和(+)-喷他佐辛具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂诸如氟哌啶醇也具有优先亲和力。

如本申请中使用的“一个或多个西格玛受体”是众所周知的，并且使用以下引文定义：该结合位点表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能和其它已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(This binding site represents a typical protein differentfrom opioid,NMDA,dopaminergic,and other known neurotransmitter or hormonereceptor families)(G.Ronsisvalle等人，理论化学与应用化学(Pure Appl.Chem.)第73卷，第 1499页-第1509页(2001年))。

西格玛受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药品的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，并且对西格玛2(σ-2) 位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。

西格玛-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在胚胎发育最早阶段中表达的非阿片类型受体，并且显然涉及大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，诸如对于 SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑郁、精神分裂、应激、神经保护和精神病相关的过程中的可能的生理作用，西格玛 -1受体在药理学中具有极大意义[Kaiser等人(1991年)神经传递(Neurotransmissions) 第7卷(第1期)：第1页-第5页]、[Walker，J.M.等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990年，第42卷，第355期]和[Bowen W.D.(2000年)瑞士药学学报 (Pharmaceutica Acta Helvetiae)第74卷：第211页-第218页]。

西格玛-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。西格玛-2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可起重要作用的新的细胞凋亡途径中的成分。该途径似乎由接合到细胞内膜并位于储存钙的细胞器(诸如内质网和线粒体)中的西格玛-2受体组成，其也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导中的信号通路。