[发明专利]使用NMDA调节剂治疗抑郁症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年8月14日提交的美国临时专利申请62/037,374的优先权，该临时专利申请据此以全文引用的方式并入本文中。

背景

抑郁症为一种情绪障碍，其引起持久的忧愁感和兴趣丧失。据估计，50％或更多的抑郁症患者不经历对已知的所施用药物的充足的治疗反应。在大多数情况下，如在关于抑郁症药理学治疗的开放标记研究中注意到的，在观测到有意义的改善之前需要2周或更多周的药物治疗。(Rush等人，Am.J.Psychiatry 2006，163：1905)。当前没有针对抑郁症、焦虑以及其他相关疾病的单一有效治疗。

N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)为一种突触后促离子型受体，其尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘胺酸以及合成化合物NMDA具反应性。NMDA受体控制二价与单价离子通过受体相关通道向突触后神经细胞中的流动(Foster等人，Nature 1987，329：395-396；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。在指定神经元架构和突触连接性的发展期间已涉及到NMDA受体，并且其可参与经验依赖性突触修饰。此外，NMDA受体还被认为参与长期增强作用和中枢神经系统病症。

据信NMDA受体由嵌入突触后膜的若干蛋白质链组成。迄今为止发现的头两种类型的亚单位形成大胞外区，所述大胞外区可能含有大多数变构结合位点；若干跨膜区，其形成环并且折叠以便形成孔隙或通道，所述孔隙或通道是Ca⁺⁺可渗透的；以及羧基末端区。通道的打开和闭合是通过各种配位体结合于存在于胞外表面上的蛋白质的结构域(变构位点)来调控。所述结合反映为通道打开、部分打开、部分闭合或闭合。

NMDA受体在构成许多较高级的认知功能(诸如记忆的获得、保持以及学习)的基础的突触可塑性中，以及某些认知路径中和疼痛的感觉中发挥主要作用(Collingridge等人，The NMDA Receptor，Oxford University Press，1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可参与脑中构成有意识本身的基础的信息加工。

NMDA受体因其似乎参与许多CNS病症已引起特别关注。举例来说，在由中风或创伤性损伤引起的脑缺血期间，从被损害或被剥夺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。此过量谷氨酸结合于NMDA受体，此将其配位体门控性离子通道打开；钙流入又产生高水平的胞内钙，所述胞内钙活化生物化学级联反应，从而导致蛋白质降解和细胞死亡。此现象被称为兴奋性毒性，还被认为引起与在低血糖症和心搏停止至癫痫症范围内的其他病症相关神经损害。此外，有初步报告指示在亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的慢性神经退行性改变中的类似受累。已证实NMDA受体的活化引起中风后惊厥，并且在某些癫痫症模型中，已证实NMDA受体的活化为产生癫痫发作所必需的。还已认识到NMDA受体的神经精神系统受累，因为动物麻醉剂PCP(苯环利定(phencyclidine))堵塞NMDA受体Ca⁺⁺通道在人类中产生类似于精神分裂症的精神病状态(在Johnson，K.和Jones，S.，1990中综述)。另外，在某些类型的空间学习中也涉及到NMDA受体。

当前的人类临床研究已将NMDAR识别为一种受到高度关注的用于治疗抑郁症的新颖靶标。这些使用已知NMDAR拮抗剂CPC-101，606和氯胺酮进行的研究已显示罹患难治性抑郁症的患者的汉密尔顿抑郁症评定得分(Hamilton Depression Rating Score)的显著降低。虽然功效为显著的，但据报道使用这些NDMAR拮抗剂的副作用严重。

近年来，已报导改进的NMDAR部分激动剂，称为GLYX-13。通过以下结构例示GLYX-13：

分子量：413.47，并且化学式：C₁₈H₃₁N₅O₆。GLYX-13展现促智、神经保护以及镇痛活性，并且在活体内增强学习、记忆以及认知。GLYX-13还已被证实展现快速作用的稳健并且持续的抗抑郁活性，并且没有与靶向NMDA受体的其他药物和机制相关的拟精神病副作用。

概述