[发明专利]关节病症的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年8月18日提交的美国临时申请62/038,682的优先权，其整体在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗关节病症的方法。该方法包括给药有效量的包含具有天冬氨酸和丙氨酸的氨基酸侧链的二酮哌嗪(DA-DKP)的药物组合物。本发明还提供了包含DA-DKP的药物产品的用途。

背景技术

骨关节炎是关节炎的最常见形式，在美国影响二千五百万至三千五百万人。骨关节炎的慢性疼痛和残疾最初由关节软骨和骨中的炎症反应引起，其随着时间逐渐恶化。10％至13％的60岁及以上的人出现膝关节的症状性骨关节炎。单独的膝关节骨关节炎增加了丧失活动性的风险，例如行走或爬楼梯需要辅助，比65岁以上的人的任何其他医疗病症的风险更大。

目前对膝骨关节炎的药物治疗限于止痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)和关节内类固醇注射，所有这些都由于不良作用而具有显著的限制。尽管有这些医学治疗，慢性膝骨关节炎通常导致进行性残疾，需要全关节置换。由于老化和肥胖人群导致的膝骨关节炎的发病率的增加表明对安全和有效的局部膝治疗的临床需求日益增长，这将延迟并潜在地消除对更广泛的手术治疗的需要。

发明内容

本发明一个实施方案为治疗关节病症的方法，其通过向需要治疗的动物以多次给药方案给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物。所述关节病症可为关节疾病，如退行性关节疾病，例如骨关节炎。或者，该关节病症可为关节损伤，如创伤性损伤、手术后损伤或重复性劳损。而且，该关节病症可为炎症。

在该方法中，该组合物可通过局部给药(local administration)、外用给药(topical administration)，或注射(如关节内注射)而给药。如果通过关节内注射给药，该组合物可具有DA-DKP浓度为约50μM至约350μM。

在该方法中，该组合物可进一步包含N-乙酰基-色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐(caprylate)或其组合。在该实施方案中，该组合物可具有NAT、辛酸、辛酸盐或其组合浓度为约4mM至约20mM。在另一个实施方案中，DA-DKP可以存在于通过从人血清白蛋白组合物的溶液中除去白蛋白而制备的组合物中，例如通过选自以下的分离方法处理人血清白蛋白组合物得到：超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐沉淀和超声处理。在一个具体实施方案中，除去步骤可包括使人血清白蛋白组合物通过具有分子量截留的超滤膜(其保留白蛋白)，并且其中所得滤液包含DA-DKP，例如通过使用以下超滤膜，其具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留值。

在另一实施方案中，该药物组合物可进一步包含选自止痛药、抗炎药，及其组合的第二药物。

在该方法中，多次给药方案中的给药次数可为2至10次、2至8次、2至6次、2至4次或为3次。而且，每次给药之间的时间可为2天至6周、2天至5周、2天至4周、2天至3周、1周至3周，或2周。

在优选的实施方案中，本发明是通过经关节内注射到受影响的关节中，给药第一剂、第二剂和第三剂来治疗骨关节炎的方法。在该实施方案中，第一剂、第二剂和第三剂的每一个包含4mL的人血清白蛋白的<5000MW的级分，此外，第二剂在第一剂两周后给药，第三剂在第二剂两周后给药。

附图简述

图1显示实施例2所述治疗的WOMAC A疼痛评分的平均百分比变化。

发明详述

本发明提供了通过以多次给药方案给药包含DA-DKP的组合物来治疗关节病症的方法。所述治疗包括向有需要的个体给药有效量的包含天冬氨酰-丙氨酰二酮哌嗪(DA-DKP)的药物组合物。DA-DKP具有多种抗炎和免疫调节作用，包括在转录水平上抑制多种促炎细胞因子、趋化因子和信号传递分子，抑制T细胞和单核细胞的迁移和粘附，在G偶联蛋白受体水平上的活性，对肌动蛋白依赖性细胞骨架事件的活性，血管通透性的降低和由血小板活化因子诱导的炎症的抑制。如下面更详细地描述，已经发现DA-DKP对关节病症的作用意外地持久，并且在一些研究中发现，与使用类固醇相比，DA-DKP在时间上增加。

本发明还提供了包含DA-DKP组合物的药物产品。该产品的DA-DKP可通过从人血清白蛋白溶液去除白蛋白而制备。