[发明专利]不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚

说明书

酯化纤维素醚，具有i)脂肪族单价酰基或式‑C(O)‑R‑COOA基团或者脂肪族单价酰基与式‑C(O)‑R‑COOA基团的组合作为酯基，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，并且ii)当所述酯化纤维素醚以12.5重量份酯化纤维素醚与87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下时，不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的含量不超过0.85重量％，所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的重量百分比以所述酯化纤维素醚的总重量计，其中iii)不超过14％的所述不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子具有超过90微米的粒度。

技术领域

本发明涉及不溶于丙酮的含量低的酯化纤维素醚，和活性成分于这类酯化纤维素醚中的固体分散体，以及包含这类酯化纤维素醚的液体组合物、包衣剂型和胶囊、以及酯化纤维素醚的制造方法。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是众所周知的。各种已知的酯化纤维素醚都适用作用于药物剂型的肠溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。肠溶性聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有这类聚合物的剂型避免了药物在酸性环境中失活或降解或者防止了药物对胃的刺激。

第4,365,060号美国专利披露了据称具有极佳肠溶性能的肠溶性胶囊。肠溶性胶囊用纤维素醚的酯成型，所述纤维素醚用酸性丁二酰基和脂肪族单价酰基酯化。建议用于酯化的纤维素醚具有约5000到200,000范围内的分子量以获得足够塑性。

国际专利申请WO2014/031422披露了羟烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其重量平均分子量M_w为80,000道尔顿到350,000道尔顿，并且于丙酮中的1.5重量％溶液具有低浊度。低浊度是透明膜或涂料所期望的。

国际专利申请案WO 2005/115330、WO 2011/159626、WO2013/154607和WO2014/031422涉及HPMCAS改良水难溶性药物的溶解度的用途。大量当前已知的药物在水中的溶解度低，因此需要复杂的技术来制备剂型。一种方法包括将这类药物与HPMCAS一起溶解在丙酮中并且喷雾干燥所述溶液。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所需的活化能降到最低，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解度以提高其生物可用性，即，它被个体摄入后的活体内吸收。

然而，喷雾干燥药物和酯化纤维素醚(如HPMCAS)于丙酮中的溶液是一项复杂的操作。喷雾系统不最优化地作业会在很大程度上增加喷雾干燥操作的成本。当喷雾嘴被部分堵塞时，喷雾效率降低。众所周知，可能导致堵塞的因素是材料在喷雾嘴内部和小孔外边缘上粒子聚结和累积。为了减少喷雾嘴堵塞，长久以来已知的做法是提供在喷雾系统的吸入管线或压力管线中含有粗滤器的喷雾系统，如第2,099,502号美国专利中所披露。同样已知含有内置式粗滤器的喷雾嘴。但是，需要对粗滤器进行常规清洗以确保喷雾系统在较长时间内恰当操作。

鉴于喷雾干燥药物和酯化纤维素醚的溶液(如药物和HPMCAS于丙酮中)的复杂性，长久以来，人们一直都渴望找到一种方式来减少用于喷雾干燥应用的溶剂体系中的不溶性纤维素醚粒子，举例来说当使用丙酮作为溶剂时，例如通过减少或防止酯化纤维素醚粒子在溶剂体系中聚结或结块。

发明内容

意外发现，当在脂肪族羧酸作为稀释剂存在下，用脂肪族单羧酸酐和/或二羧酸酐酯化纤维素醚时，当任选地稀释所得反应产物混合物，过滤经过任选地稀释的反应产物混合物并且从经过过滤的反应产物混合物中沉淀出酯化纤维素醚时，可以产生一种新的酯化纤维素醚，其中不溶于丙酮的酯化纤维素醚粒子的量非常低。

因此，本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，它具有

i)脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOA基团或者脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA基团的组合作为酯基，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，并且