[发明专利]用于配制抗体药物缀合物组合物的方法

说明书

本发明提供用于配制包含抗体药物缀合物(“ADC”)的治疗性组合物的降低各批ADC之间的效能可变性的改进方法，并且提供在狭窄预定范围内所述治疗性组合物的施用。本发明提供用于基于药物浓度来配制包含抗体药物缀合物(“ADC”)的治疗性组合物的新型方法，由此缩小各批ADC之间在效能方面的可变性、使毒性最小化以及增加根据该方法配制的药物的功效。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月2日提交的美国临时专利申请序列No.62/044,592的优先权和权益，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

发明背景

特异性结合肿瘤表面抗原的抗体用于以抗体药物缀合物(ADC)形式递送细胞毒性药物。通常使细胞毒性药物在半胱氨酸或赖氨酸残基处缀合至抗体。每个抗体缀合的药物分子的数目，也被称为药物与抗体比率(“DAR”)，通常是在0-8的范围内的种类分布。使用分光光度测量结果凭经验确定制造批次的ADC的DAR，并且ADC治疗性组合物通常含有在药物载荷方面不同的ADC种类的混合物。因此，ADC批次的DAR代表所述批次内ADC种类的平均DAR。

ADC癌症治疗剂和抗体癌症治疗剂均基于标称抗体蛋白质浓度来配制，并且必须符合规格。尽管药品标签给出关于“标称”或目标蛋白质浓度的信息，但小瓶中的药物浓度可相对于目标抗体浓度而变化，原因是即使当符合接受标准时，在DAR方面允许变化。ADC的效能通常相对于浓度呈线性。不同于抗体，ADC由于DAR而具有额外效能可变潜力。当患者给药是基于标称抗体浓度时，抗体浓度和DAR的典型规格使ADC产品小瓶中的细胞毒性药物的浓度在批次与批次之间稍微变化。

重要的是患者接受安全且有效的ADC剂量。配制ADC组合物的改进方法将有利地降低在批次之间在效能、功效和/或毒性方面的可变性，并且确保患者接受在预定治疗范围内的ADC。

发明概要

本发明提供一种用于基于药物浓度来配制包含抗体药物缀合物(“ADC”)的治疗性组合物的新型方法，由此缩小各批ADC之间在效能方面的可变性、使毒性最小化以及增加根据这个方法配制的药物的功效。

本发明至少部分地基于发现一些ADC的功效和毒性完全或主要由施用的药物的浓度而非由抗体浓度驱动。配制含有包括ADC的基于抗体的治疗剂的药物组合物的常规方法已依赖于基于抗体浓度来对患者给药。尽管这可能有利于仅含有抗体的组合物，但使用抗体浓度配制ADC可导致药物浓度变化，并且可能落在所需范围的外部。ADC的效能通常关于连接的药物的浓度呈线性，所述浓度可受抗体浓度与DAR两者影响，如由公式[药物]＝DAR*[抗体]所说明。DAR、抗体和药物各自在如由给定ADC规格所限定的给定和可接受范围内变化。然而，因为药物和抗体相连接，所以一种组分的可变性会影响另一组分。举例来说，在抗体浓度方面在根据行业标准可接受范围内的±10-20％的可变性将导致在药物浓度方面变化±10-20％，此可导致小瓶中药品的效能具有±20-40％可变性。在DAR方面变化±15％将增添在效能方面的进一步变化，因为这将使药物浓度增高或降低15％。对于其中已证明药物浓度是主要毒性和功效驱动因素的一子组特定ADC，这个效应可为特别相关的。

ADC中连接有细胞毒性剂，也称为“药物”分子，并且每个抗体分子缀合的药物分子数目由术语‘药物与抗体’比率(“DAR”)表示。使用分光光度测量结果，通过获得药物浓度与抗体浓度的比率来凭经验确定制造批次的ADC的DAR。特定批次的ADC的DAR代表那个批次内连接于各抗体分子的平均药物数目。临床开发的典型DAR规格在±10-15％的范围内。按照惯例，在配制ADC时的初始步骤在于确定药物与抗体两者的摩尔浓度，并且计算DAR。接着配制ADC以获得目标抗体浓度，从而如下使药物浓度根据制造DAR值而变化：

[药物]＝DAR*[抗体]。