[发明专利]糖尿病性皮肤溃疡治疗的多功能性干细胞

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于再生医学的细胞制剂。更具体而言，涉及一种包含对皮肤溃疡、包括由糖尿病引起的皮肤溃疡的皮肤组织的修复及再生有效的多能性干细胞的细胞制剂，以及使用该多能性干细胞的治疗皮肤溃疡的方法。

背景技术

糖尿病被认为是伴随有持续的高血糖状态的疾病，是由多种多样的环境因素与遗传因素作用之后而产生的。血糖主要的调节因子是由胰岛素，高血糖，胰岛素缺乏、或抑制其作用的众多因子(例如，遗传因素、运动不足、肥胖、以及压力等)过多而产生的。糖尿病主要分为：因由自身免疫疾病等引起的胰胰岛素分泌功能低下而产生的1型糖尿病、以及将由伴随有持续的高胰岛素分泌的胰腺枯竭引起的胰胰岛素分泌功能的降低或胰岛素抵抗作为原因的2型糖尿病。在日本，糖尿病已成为现代的国民病，超过95％的糖尿病患者(据预测如果包含处于糖尿病发病危险中的人会超过2，000万人)患非胰岛素依赖性糖尿病，随着生活方式的变化，患者人数的增加已经成为问题。据推测在世界水平内，糖尿病患者的人数估计为约2亿人(非专利文献1)，在2006年，糖尿病治疗药的全球市场规模约为1万亿日元。这是因为糖尿病在市场规模及人口几乎均在第一位的原因。

糖尿病以及糖尿病的并发症如心脏疾病、肾功能衰竭以及失明等多种重症对个人造成影响，并且脚部并发症带来最大的损害。下肢全部截肢的40～70％与糖尿病有关，实际上，所有与糖尿病相关的下肢截肢的85％发生在脚部溃疡以后。在患有糖尿病的患者中，伴随着长期的并发症，出现脚部的溃疡等慢性皮肤溃疡的症状的风险程度增加。溃疡是由于局部缺血和/或神经损害的结果而引起的。局部组织的缺血是糖尿病性溃疡主要的发病原因。与大血管疾病相同，在被称为动脉粥样硬化、小血管疾病的微循环控制机构的损伤的过程中，糖尿病的患者具有被暴露于与非传导性动脉相关的皮肤灌注的、更大的风险中。在正常的状况下，血流增加以促进对损伤响应的愈合。然而，在存在有小血管疾病(以及局部缺血)的情况下，该反应显著变慢，并在低流量的微循环中有发生血栓症的倾向，这被认为在溃疡的发病机制中是重要的。另一方面，相对于其对症疗法或预防神经机能的进行性减退的任一种，神经障碍缺乏充分确立的疗法，使之成为糖尿病的主要的并发症。特别是，末梢神经病变的影响是复杂的。对糖尿病的神经损伤的诱发机制至今仍未得到解决，但据说其是多元的，涉及遗传因素、代谢及血管异常、以及缺乏有关的生长因子的扰动等。

针对上述这种难治性疾病，利用了多能性细胞的再生医学受到关注。作为这种细胞已知有来源于脂肪组织的基质细胞(ASC)，一般认为不仅具有向脂肪细胞、血管的分化能力，还具有向多种系统的分化能力(非专利文献2～4)。报告有使用了该ASC制备糖尿病小鼠的例子，尝试治愈局部缺血性伤口(非专利文献5)。此外，也有在具有末梢动脉障碍的患者的下肢的糖尿病性溃疡的临床治疗中应用来源于脂肪组织的再生细胞的例子报道(非专利文献6)。然而，仍然难以完全治愈伤口部位。

此外，作为从成年个体得到的具有分化能力的细胞，例如，已知具有向骨、软骨、脂肪细胞、神经细胞、骨骼肌等的分化能力的间充质细胞组分(MSC)(非专利文献7及8)，但这些构成各种细胞的细胞群，其分化能力的实际情况并不清楚，在治疗效果上偏差大。此外，已经报道iPS细胞来源于成年个体的多能性干细胞(专利文献1等)，但由于在iPS细胞的建立上，除了需要极其复杂的操作，例如将特定的基因导入到作为皮肤成纤维细胞组分的间充质细胞，或特定的化合物导入到体细胞以外，iPS细胞还具有高肿瘤形成能力，因此在临床应用中存在极高的障碍。

根据作为本发明的发明人之一的出泽的研究，存在于将SSEA-3(Stage-Specific Embryonic Antigen-3)作为表面抗原进行表达的间充质细胞组分的多能性干细胞(Multilineage-differentiating Stress Enduring cells多向-分化应力持久细胞；Muse细胞)承担间充质细胞组分所具有的多能性，其具有能应用于旨在组织再生的疾病治疗的可能性(专利文献2；非专利文献9～12)。然而，在皮肤溃疡的预防和/或治疗中使用Muse细胞的实施例中，并没有明确得到所期待的治疗效果。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特许公报第4183742号

专利文献2：国际公开号WO 2011/007900

非专利文献

非专利文献1：Stumvoll.M.，et al.，Lancet，Vol.365，p.1333-1346(2005)