[发明专利]6-((6;7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N;2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型

说明书

本发明涉及药学领域，提供了化合物6‑((6,7‑二甲氧基喹唑啉‑4‑基)氧基)‑N,2‑二甲基苯并呋喃‑3‑甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

技术领域

本发明属于药学领域，提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

背景技术

本发明相关化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式A，具有有效抑制KDR激酶的活性。血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor,VEGF)，及其受体VEGFR-2，也称作激酶插入区受体(Kinaseinsert Domain-containing Receptor,KDR)，一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder,Chest,2000；117:281)。因此，KDR抑制剂可用于治疗血管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。研究表明化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺可用于血管增生相关的疾病，例如用于癌症的治疗。

化合物能够以至少一种晶体结构或固体形态存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.BernsteinPolymorphismin Molecular Crystals,Oxford University Press,(2002)。

由于任何固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式可以并经常表现出不同的物理和化学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些的差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。此外，物理性质的差异，例如溶解度和生物利用度，在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如式A化合物的开发中，药物化合物的新晶体和无定形形态也很重要。

专利WO 2009/137797 A2揭示了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及其制备方法。

发明概述

经过大量探索研究，我们发现式A化合物(6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺)可以存在不同结晶型态，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了式A化合物的新的晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII。

一方面，本发明提供的式A化合物或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性。

首先，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的I型晶体，即式A化合物的晶型I。

其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六环合物。

其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧六环合物。