[发明专利]XA因子解毒剂的冻干制剂

权利要求书

1.一种水性制剂，其包含40 mM至50 mM精氨酸、1%至3%蔗糖(w/v)、2%至8%甘露醇(w/v)和5至50 mg/mL的两链多肽，所述两链多肽包括具有氨基酸序列SEQ ID NO. 4的第一链、具有氨基酸序列SEQ ID NO. 5的第二链和在SEQ ID NO. 4的位置98处的第一半胱氨酸残基(Cys98)与在SEQ ID NO. 5的位置108处的第二半胱氨酸残基(Cys108)之间的二硫键，其中所述制剂的pH为7.7至7.9。

2.如权利要求1所述的制剂，其包含40 mM至50 mM精氨酸、1.5%至2.5%蔗糖(w/v)、4.5%至5.5%甘露醇(w/v)和至少10 mg/mL的所述多肽。

3.如权利要求2所述的制剂，其包含至少18 mg/mL的所述多肽。

4.如权利要求2所述的制剂，其中所述多肽包含经过修饰以不同于天然氨基酸的氨基酸残基。

5.如权利要求4所述的制剂，其中所述第一链的残基Asp29在Asp29处修饰为(3R)-3-羟基Asp。

6.如权利要求1所述的制剂，其中所述多肽至少包括针对所述第一链和第二链中每一者的链内二硫键。

7.如权利要求1所述的制剂，其中所述两链多肽如与野生型fXa蛋白相比具有Gla结构域的修饰和活性位点，能够结合于fXa抑制剂，但不会组装成凝血酶原酶复合物。

8.一种水性制剂，其包含45 mM精氨酸、2%蔗糖(w/v)、5%甘露醇(w/v)和10 mg/mL的两链多肽，所述两链多肽包括具有氨基酸序列SEQ ID NO. 4的第一链、具有氨基酸序列SEQID NO. 5的第二链和在SEQ ID NO. 4的位置98处的第一半胱氨酸残基(Cys98)与在SEQ IDNO. 5的位置108处的第二半胱氨酸残基(Cys108)之间的二硫键，其中所述制剂的pH为7.8。

9.一种水性制剂，其包含45 mM精氨酸、2%蔗糖(w/v)、5%甘露醇(w/v)和20 mg/mL的两链多肽，所述两链多肽包括具有氨基酸序列SEQ ID NO. 4的第一链、具有氨基酸序列SEQID NO. 5的第二链和在SEQ ID NO. 4的位置98处的第一半胱氨酸残基(Cys98)与在SEQ IDNO. 5的位置108处的第二半胱氨酸残基(Cys108)之间的二硫键，其中所述制剂的pH为7.8。

10.一种制备冻干制剂的方法，其包括冻干如权利要求1至9中任一项所述的水性制剂。

11.一种可通过冻干如权利要求1至9中任一项所述的水性制剂获得的冻干组合物。

12.一种冻干组合物，其包含至少10% (w/w)的两链多肽和重量比率的范围为(0.5-1.4):(1-3):(2-8)的L-精氨酸HCl:蔗糖:甘露醇，所述两链多肽包括具有氨基酸序列SEQID NO. 4的第一链、具有氨基酸序列SEQ ID NO. 5的第二链和在SEQ ID NO. 4的位置98处的第一半胱氨酸残基(Cys98)与在SEQ ID NO. 5的位置108处的第二半胱氨酸残基(Cys108)之间的二硫键。

13.如权利要求12所述的冻干组合物，其包含至少18% (w/w)的所述两链多肽。

14.如权利要求12所述的冻干组合物，其中所述L-精氨酸HCl:蔗糖:甘露醇的重量比率在(0.9-1):(1.5-2.5):(4.5-5.5)范围内。