[发明专利]牙生物膜成熟和致龋性的抑制

说明书

技术领域

本发明涉及牙菌斑生物膜成熟和牙菌斑生物膜的致龋性的抑制，以及抑制牙菌斑生物膜的致龋活性的产品。本发明还涉及使用这样的产品的装置。

背景技术

龋齿是细菌来源的感染，其导致牙齿硬组织的去矿化和破坏。蛀牙是由在可发酵的碳水化合物如蔗糖、果糖和葡萄糖(例如，来自在牙齿表面上积累的食物残渣)的存在下产生乳酸的特定类型的细菌所引起。牙齿的矿物质含量对于由乳酸的产生所引起的酸度增加敏感。

对龋齿最负有责任的细菌是变形链球菌(mutans streptococci)，最突出的是变形链球菌(Streptococcus mutans)和远缘链球菌(Streptococcus sohrinus)，以及乳酸杆菌。如果不治疗，龋齿可导致疼痛、牙齿脱落和感染。

由于没有已知方法在牙齿结构被龋齿破坏时再生大量的牙齿结构，广泛提倡防止和预防措施，如定期保持口腔卫生和饮食调整，以避免龋齿。尽管如此，龋齿仍然是全世界人类最常见的问题之一。

除了预防、保持口腔卫生和饮食调整之外，已经有着很多关于细菌活性自身的微生物方面，特别是干扰细菌活性自身的关注。研究了许多方法以减少导致龋齿发展的细菌的数量，或者抑制导致龋齿发展的这些细菌的活性。然而，细菌致龋活性的抑制带来了一个问题，因为细菌倾向于以细菌生物膜(嵌入多糖、蛋白质和DNA的细胞外基质中的表面附着的细菌群落)的形式沉积在口中。在这些牙菌斑生物膜中，细菌能够抵抗宿主免疫应答，并且不仅比它们处于浮游形式时更加耐受抗生素和杀生物剂，而且还能够更好地抵抗机械清除。

牙菌斑生物膜在多个阶段中形成，伴随不同水平的致病力。早期的牙菌斑生物膜(0-8小时时间的)被认为是正常的，因为它们在每个个体中积累。这样的早期牙菌斑生物膜具有低的酸生产能力，因此具有相对低的致龋性。8-48小时的牙菌斑生物膜的成熟导致酸生产能力显著增加以及牙菌斑生物膜的致龋可能增加。最终，成熟的牙菌斑生物膜(时间超过约48小时)可以导致牙龈刺激，并最终导致由牙龈疾病如牙龈炎和牙周炎所代表的真正感染。

发明内容

多年来已经测试了化合物抑制致龋细菌生长和减少牙菌斑生物膜形成的能力。这些研究没有带来可以停止龋齿发展的产品的成功开发。因此仍然需要可用于预防或抑制龋齿进展的有效试剂。因此，本发明的一个方面是提供一种新颖的替代化合物，其优选在预防和/或减少龋齿(的风险)方面具有更好的功能。

令人惊讶地，已经发现某些小分子抑制剂可用于预防牙菌斑生物膜的成熟。令人惊讶地，还已经发现这些抑制剂可用于降低与源自成熟牙菌斑生物膜的功能相关的口腔疾病的风险，包括致龋活性(乳酸盐产生)或牙龈发炎和感染的刺激。

考虑到这样的用途，本发明还涉及包含这些小分子抑制剂的口服组合物。

众所周知，有助于牙菌斑生物膜形成的绝大多数细菌是革兰氏阳性菌。特别地，已知通过产生乳酸而有助于龋齿形成的细菌是革兰氏阳性菌。这可能是由饮食中有利于牙菌斑中的这些革兰氏阳性糖分解物种的可发酵糖的存在所引起。因此发现用根据本发明的小分子抑制剂治疗牙菌斑导致牙菌斑生物膜中的乳酸甚至在可发酵糖的存在下显著减少是非常令人惊讶的。因此，本发明导致与源自成熟牙菌斑生物膜的功能相关的疾病(如龋齿)的风险显著降低。

具体实施方式

根据一个实施方式，本发明涉及小分子抑制剂用于制造预防牙菌斑生物膜成熟和/或降低与源自成熟牙菌斑生物膜的功能相关的疾病的风险的药物的用途，其中小分子抑制剂特征为通式1：

其中R₁可以是具有3至9个碳原子的支化或非支化烃，和

其中R₂可以特别地是选自以下的结构：

其中式2-5的结构中的每一个都可以进一步通过至少一个低级烷基和/或至少一个卤素基团而衍生化。

根据另一个实施方式，本发明涉及小分子抑制剂用于制造预防牙菌斑生物膜成熟和/或降低与源自成熟牙菌斑生物膜的功能相关的疾病的风险的药物的用途，其中小分子抑制剂特征为通式1：

其中R₁可以是特别地具有3至9个碳原子的支化或非支化烃，和

其中R₂可以特别地是选自以下的结构：

与源自成熟牙菌斑生物膜的功能相关的疾病例如是牙龈炎、牙周炎、龋齿、(顶端)牙髓炎、种植体(周围)炎((peri)implantitis)和口臭。