[发明专利]适合神经系统疾病的治疗的HGF制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor，以下在本说明书中有时简称为“HGF”)蛋白的制剂。更详细而言，本发明涉及含有HGF蛋白的冷冻干燥制剂、注射液等制剂。另外，本发明还涉及含有HGF蛋白的适合中枢神经系统疾病的治疗的冷冻干燥制剂、注射液等制剂。

背景技术

HGF是作为对成熟肝细胞具有生长促进活性的生理活性蛋白被发现的(例如参考非专利文献1)。通过之后的研究获知，HGF蛋白不仅作用于肝细胞，还作用于很多上皮系细胞、血管内皮细胞等，参与组织和器官的损伤的修复与再生(参考非专利文献2)。HGF蛋白可利用生物工程的方法以重组蛋白的形式大量生产(例如参考非专利文献3)，重组HGF蛋白不仅作为对肝炎和肝硬化的治疗药应用，而且还可以期待作为对肾病、创伤等的治疗药应用(参考非专利文献2)。

另一方面，通过近年来的包括基因敲除/敲入小鼠的方法在内的基因表达和功能解析中的诸多研究还表明，HGF蛋白还具有促进神经细胞的存活和神经突起的伸长的作用，也是作为神经营养因子的重要因子(参考非专利文献4和5)。

HGF蛋白对海马神经元、多巴胺能神经元、小脑颗粒细胞、感觉神经元和运动神经元等神经细胞显示出神经营养因子活性(参考非专利文献6)。尤其是，HGF蛋白对运动神经元显示出强力的存活促进作用(参考非专利文献7)，其活性可与已知对运动神经元具有最强的存活促进作用的、来自胶质细胞株的神经营养因子(GDNF)的活性相匹敌。

基于这样的神经营养活性，有报道称HGF蛋白可用作针对以肌萎缩侧索硬化(ALS)和脊髄损伤为代表的各种神经系统疾病的治疗药(参考专利文献1～3、非专利文献5、8和9)。

蛋白质药品通常注射到静脉内、皮下或肌肉内。但是，已知通过这些给药途径进行给药的蛋白质由于位于脑组织与血管之间的血脑屏障的存在而极难转移至中枢神经组织中。因此，为了将HGF蛋白用于中枢神经系统疾病的治疗，为了直接将HGF蛋白送达中枢神经组织，认为有效的是鞘内给药或脑室内给药而非为了常规的器官疾病的治疗而进行的静脉内注射、皮下或肌肉内注射这样的给药途径(参考非专利文献8和9)。鞘内给药和脑室内给药是在针对脑肿瘤的抗癌剂治疗中也使用的给药途径。另外，出于治疗中枢神经系统疾病的的目的，也考虑将HGF蛋白直接给药至脑实质内或脊髄实质内。

在HGF蛋白的药品化方面，需要开发稳定化的HGF蛋白制剂。作为HGF蛋白制剂，专利文献4中公开了在HGF蛋白(也称为TCF-II)中含有白蛋白、人血清、明胶、山梨醇、甘露醇和木糖醇等作为稳定剂的水溶液制剂(参考专利文献4)。但是，该HGF水溶液制剂具有在保存中发生HGF蛋白凝集、白浊、凝胶化的难题，并且存在会形成HGF蛋白的聚合物(HGF聚合物)等物理化学稳定性低、生物活性降低的问题。

为了抑制这种聚合物形成，例如，专利文献5中公开了在HGF中含有精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等作为稳定剂的冷冻干燥HGF制剂(参考专利文献5)。另外，专利文献6中公开了在HGF中含有甘氨酸、丙氨酸、山梨醇、甘露醇和硫酸葡聚糖等作为稳定剂的冷冻干燥HGF制剂(参考专利文献6)。此外，专利文献7中公开了在HGF中添加有精制蔗糖和丙氨酸等的冷冻干燥HGF制剂(参考专利文献7)。

由这样的制剂制备的注射液对于为了通常的器官疾病的治疗而进行的静脉内注射、皮下或肌肉内注射而言认为是安全的，但是，例如，在鞘内给药和脑室内给药的情况下，将HGF蛋白直接给药至中枢神经系统，需要充分确认包括制剂中所添加的各种成分在内的制剂成分对中枢神经系统的安全性。在以往公开的HGF制剂中，尚未已知在用于鞘内给药或脑室内给药、或者脊髄实质内给药或脑实质内给药时也确认为安全的制剂。

期望一种能够用于为了治疗中枢神经系统疾病而进行鞘内给药或脑室内给药、或者脊髄实质内给药或脑实质内给药的、安全性高的HGF制剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2002/22162号(对应美国公开号US 2003/0176347)

专利文献2：国际公开第2007/122976号(对应美国专利号US 8575099)

专利文献3：国际公开第2008/105507号(对应美国专利号US 8518880)

专利文献4：国际公开第90/10651号(对应欧洲专利号EP 0462277)

专利文献5：国际公开第00/72873号(对应欧洲专利号EP 1180368)