[发明专利]透明质酸酶用于治疗肌肉僵硬的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年7月16日提交的申请no.62/025,257的美国临时专利申请和于2015年2月20日提交的申请no.62/118,707的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

肌肉僵硬(muscle stiffness)是一种常见的症状，其具体病因尚未确定，并且其治疗尚不存在。肌肉僵硬通常这样发生：因缺乏运动，如伴随着由于神经或肌肉疾病、由于代谢疾病如糖尿病造成的肢体瘫痪(Duffin,2002,Diabet Med.Dec.,19(12):1009-13,PubMed PMID:12647842)的老年人群(Trindade等人,2012,J Biomech.,Jan 3,45(1):199-201；Wojtysiak,2013,Folia Biol(Krakow),61(3-4):221-6,PubMed PMID:24279172)在长期卧床休息后(Clavet等人,2008,CMAJ,Mar 11,178(6):691-7)，以及在过度锻炼如跑马拉松等之后。肌肉僵硬的严重程度可以从不舒适的僵硬感觉到痉挛(spasticity)加剧(如果有以前的中枢神经系统损伤)。僵化和痉挛两者可伴随非特异性疼痛。肌肉僵硬的高发生率代表了全世界社会的巨大成本。

痉挛通常表现为神经机制造成的肌肉过度活动、放松特定肌肉的能力降低、张力过强、局部麻痹、肌肉痉挛和精细运动控制的丧失。然而，理解较少的痉挛症状包括增加的软组织僵硬，肌肉疲劳和肢体姿势变化，这可以通过对骨骼肌具有次级效应的非神经/外周贡献来解释。事实上，已经显示痉挛不是CNS损伤的直接后果，因为其在损伤后的几周和几个月内发展；这表明存在促成痉挛的其它非神经/外周因素(Lundstrom等人,2008,Eur J Neurol.,15(6):533-9)。

外科手术、药理和物理治疗技术是提供用于减轻痉挛的最常见的干预。药理学试剂包括口服药物，例如苯二氮卓类、巴氯芬、盐酸替扎尼定和丹曲林。地西泮是用于治疗痉挛的最古老和最常用的苯二氮卓类药物之一。A型肉毒杆菌毒素用于过度痉挛性肌肉的局灶性治疗，而鞘内巴氯芬通常用于降低脊髓损伤个体的痉挛。然而，由于包括嗜睡和肌肉无力的副作用，即使目前的药理学试剂显著降低痉挛，其使用并不总是转化为提高功能(Nielsen等人,2007,Acta Physiol(Oxf),Feb,189(2):171-80)。

发明内容

本公开提供了用于减轻肌肉僵硬的方法和试剂盒。所述方法和试剂盒基于以下观察结果：在被称为协调中心的特定位点处或附近的深筋膜区域中注射透明质酸酶导致肌肉僵硬的改善。在一个方面，本公开提供了用于减轻个体的肌肉僵硬的方法，包括以下步骤：在一个以上协调中心(centers of coordination，CC)或融合中心(centers of fusion，CF)处的围绕肌肉的深筋膜区域递送包含治疗有效量的透明质酸酶的组合物。或者或另外，透明质酸酶可以在与第二肌肉关联的一个以上协调中心或融合中心处或附近递送至围绕第二肌肉的深筋膜区域，所述第二肌肉影响第一肌肉的功能(或其功能受第一肌肉的功能影响)。

本公开还提供了用于减轻肌肉僵硬的试剂盒。试剂盒包含以下中的一种以上：用于一处以上注射的组合或独立剂量的透明质酸酶，施用辅助工具(例如注射器)，显示可注射透明质酸酶的协调中心或融合中心的图，使用说明书，随访指南。透明质酸酶可以作为组合剂量(在单个小瓶中)或作为多个单独剂量提供，并且可以以即用形式或可重构的形式提供。如果以可重构的形式提供，则试剂盒还可以包含重构介质。

附图说明

图1A和1B。人体前面和后面的协调中心的图解。各种符号表示：空心圆：与额状(或冠状)面中的运动相关的前CC，实心圆：与额状面中的运动相关的后CC，空心三角：与水平(或横向)面中的运动相关的前CC，实心三角形：与水平面中的运动相关的后CC，空心菱形：与矢状面中的运动相关的前CC，实心菱形：与矢状面中的运动相关的后CC。

图2A和2B。人体前面和后面的融合中心的图解。各种符号表示：前-外侧(ante-lateral)方向(圆形)，后外侧(retro-lateral)方向((菱形)，前内侧(ante-medio)方向(正方形)和后内侧(retro-medio)方向(三角形)。