[发明专利]包含抗HER2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物

权利要求书

1.一种免疫缀合物，其包含抗体和细胞毒性剂，其中所述免疫缀合物具有式Ab-(L-D)p，其中：

(a)Ab是所述抗体；

(b)L是接头；

(c)D是细胞毒性剂；并且

(d)p在1至8的范围内；

而且其中D是吡咯并苯并二氮杂并且L-D具有式A：

其中：

R²是其中R^36a和R^36b独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C_1-4烷基酰胺基和C_1-4烷基酯的基团取代；或当R^36a和R^36b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR′、NO₂、Me₃Sn和卤代；

R⁷独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR′、NO₂、Me₃Sn和卤代；

Y具有下式：

G是连接至所述抗体的接头；

n是在0至48的范围内选择的整数；

R^A4是C_1-6亚烷基；

或者：

(a)R¹⁰是H，且R¹¹是OH、OR^A，其中R^A是C_1-4烷基；或

(b)R¹⁰和R¹¹在其所结合的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或

(c)R¹⁰是H且R¹¹是OSO_zM，其中z是2或3且M是药学上可接受的单价阳离子；

R和R′各自独立地选自任选地被取代的C_1-12烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基，而且任选地，关于NRR′基团，R和R′与其所连接的氮原子一起形成任选地被取代的4元、5元、6元或7元杂环；

R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²分别如针对R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R²所定义；

Z是CH或N；

T和T"独立地选自单键或C_1-9亚烷基，所述链可以间杂一个或多个杂原子，例如O、S、N(H)、NMe，条件是在X与X′之间的最短原子链中的原子数是3至12个原子；并且

X和X′独立地选自O、S和N(H)；

并且其中所述抗体是结合HER2的抗体，其包含(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:11的序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:10的序列的轻链可变区。

3.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其是单克隆抗体。

4.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其是人源化抗体或嵌合抗体。

5.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其是结合HER2的抗体片段。