[发明专利]NEP抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种式1所示的(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸的结晶型游离酸，

其粉末X射线衍射图包括位于6.4±0.2°,15.9±0.2°,20.8±0.2°和19.0±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

2.根据权利要求1所述的结晶型游离酸，其特征在于，粉末X射线衍射图还包括位于20.4±0.2°,19.2±0.2°,26.0±0.2°,18.0±0.2°和7.9±0.2°的衍射角2θ处的峰。

3.根据权利要求2所述的结晶型游离酸，其特征在于，粉末X射线衍射图进一步还包括位于25.70±0.2°,7.5±0.2°,24.7±0.2°,20.2±0.2°,10.2±0.2°和16.5±0.2°的衍射角2θ处的峰。

4.根据权利要求3所述的结晶型游离酸，其特征在于，粉末X射线衍射图与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同。

5.一种式1所示的(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸的钙盐一水合物晶型，

其粉末X射线衍射图包括位于20.8±0.2°,11.3±0.2°,3.9±0.2°和19.2±0.2°的衍射角2θ处的峰。

6.根据权利要求5所述的钙盐一水合物晶型，其特征在于，粉末X射线衍射图还包括位于11.7±0.2°,14.8±0.2°,20.3±0.2°,5.6±0.2°,19.9±0.2°的衍射角2θ处的峰。

7.根据权利要求6所述的钙盐一水合物晶型，其特征在于，粉末X射线衍射图进一步还包括位于13.5±0.2°，5.9±0.2°，12.7±0.2°，24.8±0.2°，14.6±0.2°，和31.6±0.2°的衍射角2θ处的峰。

8.根据权利要求7所述的钙盐一水合物晶型，其特征在于，粉末X射线衍射图与图4中显示的衍射角2θ处的峰基本上相同。

9.根据权利要求1所述的式1所示的(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸的结晶型游离酸的制备方法，包括：

1)将(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸游离酸溶解在适合的有机溶剂中；

2)搅拌下加入适量反溶剂至溶液出现浑浊，或加入晶种，继续搅拌析晶；

3)固液分离得到(9R，11S)-11-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,6,9-三甲基-4,8,13-三氧代-3,5,7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸结晶型游离酸；

步骤1)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物；

步骤2)所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚、水或其组合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或其组合物；步骤2)所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、乙醚或其组合物。