[发明专利]用于基于免疫的治疗的免疫原性MHCII类肽的鉴定

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年11月7日提交的美国临时申请序列号62/076,789以及2014年7月17日提交的美国临时申请序列号62/025,681的优先权，将以上每个的内容以其全文并入本申请参考。

本发明的背景技术

在25-30％的乳腺癌中，生长因子受体基因HER2(人表皮生长因子受体-2，也称为neu/erbB2)的扩增和过表达与增强的肿瘤浸润性以及复发和死亡的高风险性相关(Slamon,D.等,1987,Science 235:177；Yarden,Y.,2001,Oncology 1:1)。该致癌基因编码185千道尔顿(kDa)的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)。作为人类表皮生长因子受体(EGFR)家族的四个成员之一，HER2本身以如下几种方式与其他进行区别。首先，HER2是孤儿受体。没有鉴定到高亲和力配体。第二，对其他EGFR家族成员(HER1/EGFR、HER3和HER4)，HER2是用于形成异二聚体的优选配偶体，异二聚体显示高配体亲和力和优异的信号传导活性。第三，全长HER2进行蛋白水解切割，释放出可溶性细胞外结构域(ECD)。脱落的ECD在体外和体内均已经显示出可作为全长HER2活化机制的替代物，因为其留下了具有激酶活性的膜锚定片段。不管其表达水平如何，HER2在EGFR家族信号传导中的中心作用与其参与的几种癌症类型的肿瘤发生相关，如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和胃癌(Slamon,D.等,1989,Science 244:707；Hynes,N.等,1994,Biochem.Biophys.Acta.1198:165)。HER2还可以使肿瘤细胞对某些化学治疗剂具有抗性(Pegram,M.等,1997,Oncogene 15:537)。鉴于其在肿瘤发生中的重要作用，HER2是癌症治疗的重要靶标。

受体酪氨酸激酶的人类EGF受体(HER)家族调节多种生物过程，包括细胞增殖、迁移、侵袭和存活。该家族由四个成员组成：EGFR(HER1)、HER2(neu或ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。迄今为止，已经报道了11种配体，包括表皮生长因子(EGF)、肝素结合性EGF样生长因子(HB-EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双调蛋白(AR)、上皮调节蛋白、β细胞素和调蛋白。这些配体直接结合其同源受体，这导致受体同二聚体或异二聚体的形成，其触发多个信号传导途径的活化。通过激活突变、受体过表达或异常配体释放，HER-家族成员的失调导致各种人类肿瘤的发展。HER3在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中过表达，并且这种遗传特征与不良预后相关。一旦被调蛋白激活，HER3与HER2、EGFR二聚化以形成有效的致癌受体异二聚体。在这个复合体内，HER3优先募集PI3激酶到其细胞质对接位点，从而调节细胞增殖和存活。到目前为止，人们假定HER3是激酶-失活(kinase-inactive)的，因为其激酶结构域中有明显异常的序列特征，并且人们假定HER3需要与HER家族的激酶-完整成员进行异二聚化以便启动信号事件。与此相一致，据显示HER2需要HER3以驱动乳腺肿瘤细胞增殖。然而，最近的研究结果表明，HER3能够磷酸化Pyk2，其导致人神经胶质瘤细胞中MAPK通路的激活。此外，HER3特异性的单克隆抗体可以抑制癌细胞系的增殖和迁移。有趣的是，最近显示癌细胞通过上调HER3信号传导而逃避HER家族抑制剂治疗，并且HER3的抑制消除了乳腺癌细胞中HER2驱动的他莫昔芬耐药性。此外，据显示，对吉非替尼(Iressa)(一种EGFR小分子抑制剂)治疗的抗性与HER3信号激活有关。

HER3是在调节正常细胞生长中起重要作用的受体蛋白。HER3缺乏内在激酶活性，并且依赖于HER2的存在进行跨细胞膜转导信号。最初转录时，HER3的前体mRNA含有28个外显子和27个内含子。完全剪接好的HER3mRNA由28个外显子组成，该HER3mRNA中内含子已经被剪接出来了。

在过去的十年中，靶向治疗已经成为癌症治疗的基石。因为这些受体酪氨酸激酶在许多癌症中会失调，所以，EGF受体家族成员-即EGFR(或HER1)和ErbB2(或HER2/neu)已经演变为非常有吸引力的靶标。因为在介导对HER2和PI3K通路-导向的治疗的抗性中起主要作用，EGF受体家族的另一成员ErbB3或HER3的致癌功能在最近被仔细考察，。已经在许多不同的肿瘤类型，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌和黑色素瘤中鉴定了HER3的激活突变和/或过表达，这些在这些肿瘤中预示一个较差的总体预后。