[发明专利]使用β肾上腺素能受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂组合的治疗惊恐和焦虑症状的药物组合物和方法

说明书

发明背景

尽管存在许多口服精神病学药物的丰富性和可获得性，但是在速效治疗药物市场中尚未满足的需要是对于惊恐发作(PA)、惊恐障碍(PD)、焦虑和焦虑相关障碍的症状的临机应变(pro re nata，临机应变(p.r.n.)；“根据需要”)的治疗。本发明通过以下有益特征等解决了这种尚未满足的医疗需要的多个方面。

本发明主要集中于对于惊恐和焦虑的症状的临机应变的治疗。相同或类似的治疗也可以提供关于甚至更广泛的神经精神病学障碍群(例如酒精成瘾/戒断、药物成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击)的益处。对惊恐和焦虑症状的有效治疗本身应当同时减少或去除与这一更广泛的精神病学适应证群相关的一些相同的躯体症状和/或精神症状。

本发明的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)组合通过具有两种(或更多种)不相似的药理学分子靶的两类API的相互作用提供互补的药理学益处。β肾上腺素能和毒蕈碱/胆碱能受体基因家族的生化途径是PA、PD、场所恐惧症、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、表现焦虑(作业焦虑)(例如怯场)、创伤后应激和创伤后应激障碍(PTSD)的适当的抗焦虑靶。此外，这些不同的生化途径可适于药物成瘾/戒断、酒精成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击的治疗干预。那些分子靶可以是中枢神经系统(CNS)、周围神经系统和/或靶躯体组织(例如心血管和胃肠组织)的组分。适当的API组合预期影响比通过单独使用单一API可实现的分子靶更多的分子靶。鉴于PA、PD、焦虑和焦虑障碍的多种症状处于不同的神经学、神经内分泌和内分泌途径的调节下，因此影响β肾上腺素能和毒蕈碱受体的药理学拮抗剂可以比通过单独的API可实现的抑制更多的症状。

惊恐发作“触发”情况导致肾上腺素(epinephrine/adrenaline)以及皮质醇和去甲肾上腺素的自主释放。这进而导致多个与“或战或逃反应”一致的神经内分泌效应。症状包括心动过速(心率增加)、心悸(心率升高和/或强心跳的感觉)、高血压(血压升高)、换气过度(血液二氧化碳降低和pH值改变)、呼吸困难、精神焦虑(mental anxiety)、恶心、呕吐、惧怕、回避、震颤(颤抖)、出汗、头痛等。惊恐的许多躯体和/或精神(CNS)症状与社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和PTSD共有。因此，对于惊恐症状的有效治疗本身也可以有效地对抗焦虑和焦虑相关障碍。

一些患者基于他/她已知的“触发”情况的历史来预期未来惊恐或焦虑的发作。触发情况可以是公开演讲、公共音乐表演、飞行、驾驶、噪音、人群(例如场所恐惧症)、决策、不熟悉的环境、隧道等。考虑到患者对导致可能的未来症状的触发的预期，本发明的药物治疗可以设计用于快速起效，并且具有在预期开始症状的时间期间开始或紧靠该时间之前开始的药理学益处。

PA的终生患病率是美国成年人口的28.3％[1]。惊恐障碍(PD)的12个月患病率估计为美国成年人口的2.7％[2]，1.2％被认为是“严重的”[3]。超过一半的受影响成年人正在接受治疗[4]。受PA影响的患者通常也受抑郁症[5]和偏头痛(和其他形式的头痛)[6、7]的共病状况(病况)的影响。在总体惊恐和焦虑相关障碍中是非常常见的，影响近4000万美国人。

PD的当前护理标准是口服精神病学预防药物，包括：(1)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其被认为是PD的首选药。实例包括帕罗西汀和舍曲林和氟西汀(2)苯并二氮类，例如氯硝西泮阿普唑仑洛拉西泮和地西泮(3)5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀和文拉法辛和(4)其它药物，例如喹硫平一种用于广泛性焦虑障碍的抗精神病药。这些口服治疗每日服用以预防惊恐发作。这些药物中的一些药物被FDA批准用于预防PD，例如帕罗西汀、舍曲林、阿普唑仑和氯硝西泮。

巧合的是，还以相同或类似的方式治疗其它焦虑相关障碍。例如，社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)也使用相同或类似的口服每日药物治疗方案治疗[8]。

PA、PD、焦虑和相关焦虑障碍的常规精神病学护理中的药物标准涉及两个关键方面：(1)预防，而不是治疗症状本身；和(2)药物常规地被给予作为每日口服“维持”药物而用于持续使用(即，慢性预防)，而不是作为在症状发作时根据需要(临机应变(p.r.n.))的偶然施用(即急性治疗)。本发明提供了超越在精神病学医学中用于PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的当前护理标准的替代范例。