[发明专利]含丙泊酚的水包油型乳液组合物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定性优异的含丙泊酚的水包油型乳液组合物及其制造方法。

背景技术

丙泊酚(化学名称2,6-二异丙基苯酚)具有快速诱导麻醉、快速苏醒、苏醒后恶心及呕吐等不适感少等特征，作为静脉注射用全身麻醉剂及静脉注射用镇静剂，以外科手术及重症监护室等中的镇静目的被广泛使用。

专利文献1中记载有包含丙泊酚及一种或一种以上的赋形剂的水性药物组合物，更具体而言，记载有包含嵌段共聚物、聚乙二醇(PEG)及2,6-二异丙基苯酚的水性丙泊酚配方。

专利文献2中记载有适合于非经口给药的水性麻醉剂组合物，即，包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精及局部麻醉剂利诺卡因或其酸盐的水性麻醉剂组合物。

专利文献3中记载有包含选自包括以乳剂中的含量为10％w/v以下的磷脂、30％w/v以下的PEG类乳化剂及10％w/v以下的泊洛沙姆类物质的组中的两种或两种以上的乳化剂的复合型乳化剂，实施例25中记载有丙泊酚乳剂。

以往技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2005-538191号公报

专利文献2：日本特表2009-504634号公报

专利文献3：日本特表2010-534555号公报

发明内容

发明要解决的技术课题

专利文献1的配方是水性丙泊酚配方，因此需要使用大量的表面活性剂，存在副作用及毒性的忧患。并且，在专利文献1的实施例中，对玻璃容器的稳定性进行了评价，然而，在将专利文献1的水性丙泊酚配方填充到比玻璃容器更容易使被填充的制剂变得不稳定的塑料容器的情况下，推测为稳定性不充分。

专利文献2中所记载的组合物也是水性麻醉剂组合物，由于是大量使用环丙烷糊精的组合物，因此存在副作用及毒性的忧患。并且，专利文献2的实施例中的稳定性评价也使用玻璃小瓶来进行，因此尤其在填充到塑料容器的情况下是否具有充分的稳定性并不明确。并且，在专利文献2中没有明确示出抗氧化剂及缓冲剂的效果，而只记载通过确保弱酸性而使制剂的稳定性变得良好。

专利文献3的实施例25中所记载的丙泊酚乳剂包含作为抗氧化剂的生育酚(VE)(专利文献3的表16的配方2、4)，但存在乳化剂的使用量多且副作用及毒性的忧患。并且，为了确认作为丙泊酚乳剂的稳定性，在40℃下实施10天的评价，但并没有有关丙泊酚本身的稳定性的记载，推测为稳定性不充分。

丙泊酚对热和经时的稳定性低，有时稳定性根据容器的种类而显著降低。本发明应解决的课题在于提供一种无副作用和毒性的忧患，且即使在填充到塑料容器的情况下，也具有较高的稳定性的含丙泊酚的水包油型乳液组合物及其制造方法。

用于解决技术课题的手段

本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，得出了如下见解：使含丙泊酚的水包油型乳液组合物中含有选自由三羟基甲基氨基甲烷、磷酸及三乙醇胺构成的组中的至少一种，并将溶解氧浓度设为5mg/L以下，进而，将乳液的平均粒径设为180nm以下，由此能够提供即使在填充到塑料容器的情况下也具有较高的稳定性的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，并完成了本发明。

即，根据本发明，可以提供以下发明。

(1)一种含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其包含选自由三羟基甲基氨基甲烷、磷酸及三乙醇胺构成的组中的至少一种、丙泊酚、油性成分、乳化剂及水，所述含丙泊酚的水包油型乳液组合物的溶解氧浓度为5mg/L以下，乳液的平均粒径为180nm以下。

(2)根据(1)所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，所述含丙泊酚的水包油型乳液组合物被填充到塑料容器。

(3)根据(1)或(2)所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，选自由三羟基甲基氨基甲烷、磷酸及三乙醇胺构成的组中的至少一种为三羟基甲基氨基甲烷。

(4)根据(1)至(3)中任一个所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，还包含抗氧化剂，上述抗氧化剂为选自由柠檬酸或其盐、抗坏血酸或其盐及硫醇类抗氧化剂构成的组中的至少一种。

(5)根据(4)所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，抗氧化剂为硫醇类抗氧化剂。

(6)根据(4)或(5)所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，包含三羟基甲基氨基甲烷、以及作为抗氧化剂的硫醇类抗氧化剂及柠檬酸或其盐。

(7)根据(4)或(5)所述的含丙泊酚的水包油型乳液组合物，其中，包含三羟基甲基氨基甲烷、以及作为抗氧化剂的硫醇类抗氧化剂及抗坏血酸或其盐。