[发明专利]用刻缺蛋白抑制剂治疗呼吸道病况

说明书

发明领域

本发明涉及新型治疗方法。更具体地，在一个方面，本发明涉及治疗或预防呼吸道感染、特别是患有潜在呼吸病症诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中的呼吸道感染的方法。本发明还涉及治疗或预防COPD或COPD恶化的方法。本发明具体描述了刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导在此类方法中的作用以及刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4作为治疗和筛选靶标的用途。在另一个方面，本发明涉及用于此类治疗方法中的药物组合物，其包含刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导的抑制剂。在一个进一步方面，本发明涉及筛选可用于所述治疗方法中的刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导的抑制剂的方法。

发明背景

刻缺蛋白信号传导(图1)是最初在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中发现的进化保守途径，并且已经显示影响许多不同生物体中的细胞命运决定。在哺乳动物中，存在4种刻缺蛋白受体(刻缺蛋白1-4)，其可以结合Jagged (Jagged 1和2)和Delta样配体(DLL1 3和4)家族的配体。刻缺蛋白受体是I型跨膜蛋白，并且在配体接合后，蛋白水解切割事件释放刻缺蛋白的细胞内结构域(NICD)，然后其移位至细胞核，在细胞核中，其结合螺旋-环-螺旋转录因子CSL/RBP-J。在NICD不存在的情况下，CSL/RBP-J形成阻遏物复合物，因此抑制转录，而与NICD相互作用后，共阻遏物被置换并且共激活物被募集，导致靶基因的转录激活。

如上所述，靶向刻缺蛋白受体的蛋白水解切割事件对于成功的信号转导是绝对关键的。这些由蛋白酶的ADAM家族和多蛋白γ-分泌酶复合物介导。γ-分泌酶复合物活性的抑制已经用于治疗性阻断刻缺蛋白信号传导，并且用作研究该途径的生物学功能的工具。

病毒和细菌性呼吸道感染是COPD恶化的主要触发因素，所述COPD恶化是与气道中的过度粘液产生和嗜中性粒细胞炎症相关的症状的急性恶化。气道上皮通过提供粘液纤毛自动梯(mucociliary escalator)以驱逐病原体而在针对呼吸道病原体的先天防御中起着关键作用，并且经由炎症介质的表达来协调免疫应答。在COPD中，已显示这两种上皮细胞功能是功能障碍的。

刻缺蛋白信号传导已通过在生理条件下促进基底细胞朝向产生粘液的杯状细胞谱系的分化而牵涉于在大气道上皮细胞中的细胞命运决定(Guseh JS等人, Development, May 2009; Rock JR等人, Cell Stem Cells, May 2011)。

目前没有有效的治疗可用于同时治疗COPD恶化中的嗜中性粒细胞炎症和过度粘液产生。CXCR2抑制剂可以有效地减少嗜中性粒细胞炎症而对粘膜纤毛反应没有任何影响，而粘液溶解剂通常不是非常有效的并且对炎症没有任何影响。此外，这些治疗不会对上皮的恢复具有任何长期影响。

本发明人已经发现，刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导的抑制，例如在病毒性呼吸道感染诱导的COPD恶化期间，可以导致嗜中性粒细胞炎症和粘液产生的同时减少，同时保持基本免疫应答完整。据信这可以缓解病理，恢复粘膜纤毛自动梯和肺的体内平衡，因此降低继发性细菌感染的风险。

发明概述

因此，在一个方面，提供了治疗或预防呼吸道感染的方法，其包括抑制哺乳动物中的刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导。

在另一个方面，提供了治疗或预防COPD的方法，其包括抑制哺乳动物中的刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导。

在另一个方面，提供了治疗或预防COPD恶化的方法，其包括抑制哺乳动物中的刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导。

在另一个方面，提供了用于治疗或预防呼吸道感染、COPD或COPD恶化的药物组合物，其包含刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导的抑制剂，连同至少一种药物载体、稀释剂或赋形剂。

在一个进一步方面，提供了筛选用于治疗或预防呼吸道感染、COPD或COPD恶化的刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4信号传导的抑制剂的方法，其包括确定试剂是否抑制刻缺蛋白3和/或刻缺蛋白4途径的步骤。

附图说明

图1 刻缺蛋白信号传导途径。

图2 获得自偶尔和频繁恶化的前吸烟者(ex-smoker) COPD患者的支气管刷的基因表达分析。与偶尔恶化的COPD患者相比，刻缺蛋白3以及刻缺蛋白靶基因在频繁恶化的COPD患者中升高。