[发明专利]包含双重PI3K δ-γ激酶抑制剂和皮质类固醇的治疗方法及组合物

说明书

本公开涉及治疗例如哮喘、COPD、类风湿性关节炎和特发性肺纤维化(IPF)的自身免疫性、呼吸性和/或炎性疾病或病状的方法。所述方法包括施用双重PI3K δ及γ抑制剂和皮质类固醇。本发明还涉及含有双重PI3K δ及γ抑制剂和皮质类固醇的药物组合物。

本申请要求2014年9月3日提交的第4287/CHE/2014号印度专利申请的权益，该申请的内容据此以全文引用的方式并入。

技术领域

本发明涉及治疗自身免疫性、呼吸性和/或炎性疾病和病状的方法，包括对有需要的患者施用双重PI3K δ/γ抑制剂和至少一种皮质类固醇。在优选的实施方案中，所述方法涉及银屑病、类风湿性关节炎、特发性肺纤维化(IPF)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及其任意组合的治疗。

背景技术

诸如类风湿性关节炎(RA)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、全身性红斑狼疮(SLE)、COPD和哮喘的自身免疫性、呼吸性和炎性疾病是分别与失调或过度活跃的免疫系统相关的慢性且通常是进展性的疾病。这些疾病的原因和驱动因素仍不明确。它们通常特征在于先天性和适应性免疫系统的多种炎性细胞之间有复杂的细胞相互作用。因此，这些病状的疾病病因的异质性和复杂性使得寻找新的适当细胞靶标具有挑战性，因为不清楚在细胞浸润物中何为病理学的主要参与者与何为“无辜的”旁观者。因此，靶向激活多种免疫细胞所需的信号传导分子可能会是更有可能成功地对治这些慢性的免疫细胞介导的疾病的途径。

类风湿性关节炎(RA)是一种进展性的全身性自身免疫性疾病，其特征在于多个关节的慢性炎症，具有相关联的全身性症状，如疲劳。这种炎症引起关节疼痛、僵硬和肿胀，导致由于骨和软骨的破坏而丧失关节功能，往往造成进展性残疾。RA患者产生其它全身性并发症的可能性也增大，如骨质疏松症、贫血及影响肺和皮肤的其它并发症。

RA是自身免疫性疾病的最常见形式之一，影响全世界超过2100万人口。类风湿性关节炎分布全世界，估计的患病率为1至2％。患病率随着年龄而增加，在55岁以上的妇女中接近5％。在美国年平均发病率为每年中每100,000人中有约70人。类风湿性关节炎的发病率和患病率在女性中比在男性中均高两至三倍。虽然类风湿性关节炎可能存在于任何年龄，但患者最常见的是在第三到第六个十年期间首先受到影响。已知RA影响生活质量，不仅引起身体问题，而且还对生活质量产生显著的负面影响。RA还影响平均预期寿命，将其缩短三至七年。10年后，能正常进行日常工作或活动的RA患者不到50％。还报道由于住院、医护成本和生产力损失原因，RA对国家经济造成经济负担。RA是每年在英国超过九百万初级护理医师会诊的病因，这代表了8.33亿英镑的生产损失。还据估计在2000年其花费的英国经济成本有55亿英镑。在美国，专家们估计RA对商业和工业花费的成本比任何其它疾病都多，每年有500,000例住院治疗，并且据估计关节炎(作为整体)的疾病经济负担为1,280亿美元。

有多种治疗可供用于控制RA。一些涉及RA的体征和症状，其它的旨在改变疾病的过程并积极地影响RA的全身影响，如疲劳和贫血。

当前的治疗包括例如以下的使用：

·生物制剂：这些是在被称为细胞因子的免疫系统中靶向特异性细胞表面标志物或信使物质的基因工程药物，所述细胞因子由细胞产生，以便在炎性反应期间调节其它细胞。生物制剂靶向的特异性细胞因子的实例有肿瘤坏死因子α(TNFα)。

·传统的疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)：这些是非特异性免疫抑制药物，其旨在对治RA的体征和症状以及减缓进展性关节破坏。这些治疗往往彼此组合或与生物药剂组合使用以改善患者反应

·糖皮质激素(皮质类固醇)：这些是与皮质醇(体内天然产生的类固醇)相关的抗炎药物，其通过对抗炎症而起作用。然而，糖皮质激素有副作用，包括高血糖症、骨质疏松症、高血压、体重增加、白内障、睡眠问题、肌肉损失及易发感染，这些限制了它们的使用

·非类固醇抗炎药物(NSAID)：这些控制RA的体征和症状，如减轻疼痛、肿胀和炎症，但不改变疾病的进程或减缓关节破坏的进展