[发明专利]睾酮制剂及其治疗方法

说明书

本公开涉及用于施用睾酮或睾酮衍生物的新药物组合物。本公开还提供了治疗与恐惧和焦虑、性欲降低或性腺机能减退有关的疾病和病症的方法。

发明背景

本申请要求于2014年8月28日提交的美国临时专利申请第62/043,277号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

1.发明领域

本公开总体上涉及医学、药剂、性腺机能减退病症和与恐惧或焦虑相关的病症的领域。更具体地，本发明涉及可用于治疗与恐惧和焦虑、勃起功能障碍、性功能障碍或性欲降低有关的病症的睾酮组合物。

2.相关领域描述

施用睾酮是困难的，因为所述激素不特别适于口服施用。通常，通过静脉内、肌内或经皮施用睾酮。所有这些方法都具有缺点，包括重复使用注射器、交叉污染或生物活性化合物的量减少。

已经开发了用于施用睾酮的多种鼻用制剂，包括Trimel Pharmaceuticals的(PCT公开WO 2006/113505、美国专利5,756,071、美国专利公开2013/059827、2013/045958、2013/0040923和2013/0040922)。已显示睾酮的经鼻施用显著且快速地增加睾酮浓度——在给药后1至2分钟，浓度从基线(平均值为2.5pmol/L)增加至最大值(平均值为168.2pmol/L)(Davison等人，2005)。另一方面，经皮凝胶施用是较慢且效率明显较低的施用方法。据报道，使用经皮凝胶使浓度升至最大水平需要10天，包括每日凝胶应用(根据Rolf等人，2002年，在第1天平均值为2.3nmol/L，在第10天平均值为14.6nmol/L)。此外，已显示经鼻施用的睾酮在脑中的浓度大于通过静脉内注射施用的睾酮，与静脉内施用相比，经鼻施用后的全脑水平的睾酮据报道是两倍高(Banks等，2009)。这些鼻用制剂使用蓖麻油分散活性睾酮或睾酮酯来开发。蓖麻油促进化合物通过粘膜膜的摄取，但遗憾的是在摄取中不是非常具选择性的。水基制剂可以防止蓖麻油基制剂所表现的大量交叉污染和刺激。因此，新睾酮制剂的开发具有治疗重要性。

在最一般的水平，焦虑症(包括创伤后应激障碍)被认为是由于不能正确地调节大脑对环境中的恐惧和危险的反应引起的(Beck等人，2005)。睾酮已被证明在身体对恐惧和焦虑的反应中起关键作用(van Honk等人，2005和Hermans，2008)，因此，可能不令人惊讶的是，低睾酮水平被认为是出现创伤后应激障碍的危险因素，Mason等人(1990),Karlovic等人(2012)和Reijnen等人(2014)。因为睾酮水平的调节被认为在焦虑症的病因中起重要作用(Giltay等人,2012；Montgomery等人,1987；van Honk等人,2005)，需要增加生物可利用的睾酮的新的和更有效的递送睾酮的方法。

发明概述

在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含溶解在水溶液中的以下组分：

(A)下式的化合物：

其中：R₁是氢、酰基_(C≤12)或取代的酰基_(C≤12)；

(B)第一添加剂，其基本上由下式的化合物组成：

其中：R₂、R₃和R₄各自独立地选自烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)或这些基团中任一种的取代形式；和

(C)第二添加剂，其基本上由下式的化合物组成：