[发明专利]聚合胆汁酸衍生物抑制乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒和NTCP运输

说明书

本发明提供了使用聚合胆汁酸或其盐和包含聚合胆汁酸或其盐和第二种HBV或HDV药物的药物组合物来治疗HBV或HDV感染或抑制人类牛磺胆酸钠共转运多肽(hNTCP)。

背景技术

超过三分之一的世界人口被乙肝病毒(HBV)感染，目前有2亿4千万人慢性感染，并且有1千5百万人也感染丁肝病毒(HDV)。HBV感染和相关疾病每年引起约1百万例死亡。

我们以前鉴定到牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)这种肝细胞的关键胆汁盐转运蛋白是HBV和HDV两者的功能受体，并且我们示出了胆汁酸可以抑制HBV和HDV感染(Yan等，Elife 1:e00049,2012；Yan等，J Virol 87:7977-7991,2013；Yan等，J Virol 88:3273-3284,2014)。也已报道了其他NTCP抑制剂干扰HBV和HDV感染，包括厄贝沙坦、依泽替米贝、利托那韦(6)和CSA(例如Blanchet等，Antiviral research106:111-115,2014)。

我们合成了胆汁酸衍生物，并使用我们的补充有人类NTCP细胞的人类肝细胞瘤HepG2细胞(HepG2-NTCP)培养系统来评估它们对病毒感染和底物运输的抑制效应。通过仔细的定量分析，我们在某些批次的胆汁酸中发现了异常的HBV抑制活性，并调查了这些活性差异的来源。我们确定了某些批次具有污染的聚合胆汁盐副产物，并且解析了这些杂质与相应的正常胆汁盐相比具有更高的比活性。然后，我们制备了许多各不相同的聚合胆汁盐的纯化的批次，并在各种不同单体和连键中证实了所述聚合形式的提高的活性。因此，我们公开了聚合胆汁酸衍生物(PBAD)通过靶向hNTCP而抑制HBV和HDV感染的用途和组合物。

发明概述

本发明提供了用于治疗HBV或HDV感染或抑制人牛磺胆酸钠共转运多肽(hNTCP)的方法和组合物。在一种情况下，所述方法包括向需要的人给药聚合胆汁酸或其盐。所述方法可以包括确定所述人有这种需求的先行步骤，和/或检测得到的治疗效果的后续步骤。

在实施方式中：

(i)所述聚合胆汁酸包含2、3或4个共价连接的单体，每个单体独立地具有式I的结构：

其中每个C1-C24独立地任选被下述基团取代：烃或杂烃基或含有杂原子的官能团(非氢取代基)；或任选取代的烷基或杂烷基、烯基或杂烯基、炔基或杂炔基、烷氧基或杂烷氧基，包括每一者的环状和取代的形式，芳基和杂芳基，其中杂形式包含1-4个杂原子例如N、O、P和S；或取代或未取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C6-C8)烯基、(C2-C4)炔基、(C6-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C8)烷氧基、3-氧杂环丁烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基、Cl、F、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基-SO₂-、(C3-C6)环烷基或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、Si或S的杂原子的(C5-C6)杂环；或官能团例如羟基、卤代甲酰基、羰基、醛、羧基、酯、缩醛、羧酰胺、氢过氧基、环氧化物、过氧化物、肟、胺(包括伯胺、仲胺和叔胺)、酰胺、亚胺、酰亚胺、季铵盐、胺氧化物、叠氮化物、氮杂、醛亚胺、异腈、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二氮杂、叠氮基、氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、肼、腙、氰酸酯、硝酸酯、腈、亚硝酸酯、氮化物、硝基、亚硝基、甲硅烷、烷基甲硅烷、硅氧烷、卤代甲硅烷、膦、磷灰石、磷酸酯、硫代膦酸酯、季鏻盐、膦酰基、磷化物、硫化物、亚硫酸酯、磺酸酯、硫代氰酸酯、硫代硫酸酯、亚砜、磺酰亚胺、砜、亚砜亚胺、锍和巯基。

(ii)每个取代基独立地是：