[发明专利]γ-内酰胺的酯前药及其用途

说明书

本文描述了式(I)的γ‑内酰胺化合物的酯前药或其药学上可接受的盐和使用此类化合物用于治疗眼部疾病的方法，所述眼部疾病尤其包括青光眼和黄斑变性。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2014年10月2日提交的美国临时申请62/058,802的权益，其通过引用整体并入本文并且其用作本申请优先权和/或利益权利要求的基础。

领域

本发明涉及γ-内酰胺化合物的酯前药和使用此类化合物用于治疗眼部疾病的方法，所述眼部疾病尤其包括青光眼和黄斑变性。

背景

青光眼是世界范围内失明的首要原因。实际上，在美国有超过250万人罹患该疾病并且数以百万计的人处于发生青光眼的风险中。由于人口的老龄化，罹患青光眼的个体数目将继续增长，这是因为老年人正不相称地受到影响。

基于青光眼的病因学，其可以分为原发性青光眼和继发性青光眼。原发性青光眼，又名先天性青光眼，可以发生在不存在其它眼部疾患下并且其潜在原因是未知的。然而，已知在原发性青光眼中观察到的眼内压(IOP)增高是由于流出眼外的眼房水阻塞所致。继发性青光眼是由另一种之前存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤、扩大的白内障、中央视网膜静脉闭塞、眼外伤、手术操作以及眼内出血引起的。一般说来，对于眼房水从后房向外流入前房且随后进入到施莱姆氏管(canal of Schlemm)中的任何干扰都可导致继发性青光眼。

当前用于青光眼的治疗旨在通过减少所产生的房水的量或替代地通过经由使用机械装置增加流出眼外的流体来降低眼内的压力。以供用于治疗青光眼的局部施加的药剂包括缩瞳剂(例如Carpine、知)和肾上腺素(例如和)，其增加流体的流出；β阻断剂(例如)；碳酸酐酶抑制剂和α肾上腺素能激动剂(例如)，其减少流体的量；以及前列腺素类似物(例如)，其增加流体经由二次排流途径的流出。

用于治疗青光眼的眼科组合物的局部施加需要药物渗透穿过角膜并且进入到含有眼房水的前房中，其随后排入常规的流出途径中。眼内压是通过作用于施莱姆氏管和葡萄膜-巩膜途径的药物来降低。药物渗透穿过角膜需要疏水性与亲水性特征的平衡。为了扩散到角膜中，药物必须充分可溶于非极性介质中并且它必须充分可溶于含水介质中以便扩散到角膜之外进入眼房水中。

用于治疗青光眼的潜在有用的药物可以作为前药酯递送。经酶促裂解(例如在角膜中)以再生活性化合物的前药酯的使用可以增强药物穿过角膜渗透到前房中。然而，许多酯的疏水性太强以致不能从角膜的相对非极性外层中扩散出来而进入到眼房水中。此外，此类化合物经常可溶性不足以在水溶液中配制。因此，在本领域中需要具有渗透穿过角膜进入到前房中的能力的眼科组合物。同时，此类组合物需要呈现充分的亲水特性以便在水溶液中配制并且可溶于前房中。本文提供解决本领域中的这些和其它需要的组合物和方法。

概述

在第一方面，提供了具有式(I)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。关于式(I)，R¹为取代的或未经取代的C₁-C₁₀烷基或取代的或未经取代的2至10元杂烷基。L¹为键、取代的或未经取代的C₁-C₁₀亚烷基、或取代的或未经取代的2至10元亚杂烷基。L²为键、取代的或未经取代的C₁-C₁₀亚烷基、取代的或未经取代的亚芳基、或取代的或未经取代的亚杂芳基。R²为取代的或未经取代的烷基、取代的或未经取代的杂烷基、取代的或未经取代的环烷基、取代的或未经取代的杂环烷基、取代的或未经取代的芳基、或取代的或未经取代的杂芳基。

在另一方面，提供了眼科药物组合物，其包括如本文所公开的式(I)化合物和眼科可接受的药用赋形剂。