[发明专利]与肺动脉高压的治疗有关的组合物和方法

说明书

本文所述的技术针对的是与TGFβ1、TGFβ3和/或GDF‑15的抑制有关的用于治疗高血压(例如肺动脉高压)的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2014年8月1日提交的美国临时专利申请号62/031,924的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。

政府支持

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的5 K08HL079943 05号的政府支持下作出的。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本文所述的技术涉及纤维化和/或高血压(例如，肺动脉高压)的治疗。

背景技术

已经尝试了TGF-β信号传导抑制以用于治疗肺动脉高压，但现有策略(例如，抑制活化素/TGF-βI型激酶受体ALK4/ALK5/ALK7或者所有的TGFβ配体的非选择性中和)引起例如出血性瓣膜坏死或骨矿化和成熟的异常的严重副作用，或者例如皮疹和皮肤病变、鼻出血或牙龈出血的显著副作用。调控这种信号级联的更具体方法可以允许高血压的有效和安全的治疗。

发明内容

如本文所述，本发明人已经发现通过聚焦于配体TGF-β1、TGF-β3和/或GDF15的抑制来抑制TGFβ信号传导可以对肺动脉高压进行治疗，而不会诱发由广泛抑制活化素/TGFβ配体信号传导受体-配体相互作用而引起的副作用。

在一个方面，本文描述的是在需要治疗的受试者中对高血压或纤维化进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给予GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3的抑制剂。在一些实施方式中，高血压是肺动脉高压(PAH)。在一些实施方式中，受试者是患有或被诊断为患有肺动脉高压(PAH)的受试者。在一些实施方式中，纤维化是与选自于由以下所组成的组中的疾病或病症相关的纤维化：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产相关的慢性肺病，也称为支气管肺发育不良；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物(grain)相关的间质性肺病。在一些实施方式中，受试者是患有或被诊断为患有选自于由以下所组成的组中的疾病或病症的受试者：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产相关的慢性肺病，也称为支气管肺发育不良；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物相关的间质性肺病。

在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1和TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对GDF15进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂进一步对TGFβ1和/或TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对于GDF15而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂对于TGFβ1而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂对于TGFβ3而言是特异性的。

在一些实施方式中，抑制剂是抗体试剂或配体捕获剂。在一些实施方式中，配体捕获剂是TGFβ-1/3GDF-15配体捕获剂。在一些实施方式中，配体捕获剂是TGFBRII-Fc。

在一些实施方式中，受试者患有与PAH相关的结缔组织病(APAH-CTD)或硬皮病。在一些实施方式中，相对于对照，受试者被确定为具有增高水平的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3。在一些实施方式中，相对于患有PAH但未显示出APAH-CTD或硬皮病的症状的受试者中的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3的平均水平，受试者被确定为具有增高水平的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3。

附图说明