[发明专利]含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元

说明书

本发明提供了重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：5‑100wt.％的包被颗粒，其包括50‑99wt.％的核心颗粒和1‑50wt.％的包裹核心颗粒的包衣，所述包衣由以下组成：—0.01‑10wt.％的选自催产素、卡贝缩宫素、阿托西班及其组合的分娩控制物质；—5‑50wt.％的缓冲剂；—15‑80wt.％的支链葡聚糖；—0‑78wt.％的其它药学上可接受的成分；0‑95wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述固体剂量单元包含至少20μg的分娩控制物质，并且所述固体剂量单元具有3.5‑5.7的pH缓冲范围。本发明的固体剂量单元易于生产并优选适用于舌下施用、口腔施用或唇下施用。此外，所述剂量单元不需要在受控温度条件下储存和分发。

技术领域

本发明提供了重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：

·5-100wt.％的包被颗粒，其包括50-99wt.％的核心颗粒和1-50wt.％的包裹核心颗粒的包衣，所述包衣由以下组成：

—0.01-10wt.％的选自催产素、卡贝缩宫素、阿托西班及其组合的分娩控制物质；

—5-50wt.％的缓冲剂；

—15-80wt.％的支链葡聚糖；

—0-78wt.％的其它药学上可接受的成分；

·0-95wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；

所述固体剂量单元包含至少20μg的分娩控制物质，并且所述固体剂量单元具有3.5-5.7的pH缓冲范围。

本发明的固体剂量单元尤其适用于舌下施用、口腔施用或唇下施用分娩控制物质。

本发明还提供了这些固体剂量单元在医学治疗中的用途，其中所述治疗包括口腔施用、舌下施用或唇下施用所述固体剂量单元。所述固体剂量单元尤其适用于治疗产后出血。

发明背景

催产素是由垂体后叶分泌的哺乳动物激素，其主要作为脑中的神经调节剂。催产素在亲密的神经解剖学中起重要作用，尤其是在分娩期间和分娩后。在分娩过程中子宫颈和子宫扩张后，催产素大量释放，促进分娩、母性联结(maternal bonding)和哺乳。

催产素是9个氨基酸的肽(九肽)。其系统名称是半胱氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-酰胺。在血液中的半衰期通常约为3分钟。催产素的分子量为1007.19g/mol。一个国际单位(IU)的催产素相当于约1.68微克纯的肽。

催产素作为药物常用于在分娩无进展的情况下诱导并支持分娩，并治疗产科出血。据估计，产科出血导致的死亡占所有孕产妇死亡的25％，并且是全世界孕产妇死亡的主要直接原因。产后出血(PPH)定义为分娩后超过500ml的阴道出血，产科出血病例的大多数都是产后出血。产后出血在所有出生的10％以上中发生，并且与1％的病死率有关。

虽然第三产程的积极管理(AMTSL)可预防高达60％的PPH病例，但PPH仍然对低资源环境中的女性产生破坏性影响，其中家庭分娩是常见的，且常常难以接近保健设施。产科出血占非洲孕产妇死亡的34％、占亚洲孕产妇死亡的31％，并占拉丁美洲和加勒比地区孕产妇死亡的21％。在PPH存活的女性中，约12％将患有严重的贫血。而且，严重PPH(超过1,000ml的失血)存活的女性，在接下来的一年中更有可能死亡。

注射催产素(静脉内或肌内)已被世界卫生组织(WHO)推荐在AMTSL期间的常规使用，并且是预防和处理分娩后失血的优选药物。然而，进行注射需要技术、灭菌的设备以及医学废弃物的适当处置。口服催产素不是合适的给药途径，这是因为肽催产素在胃肠道中降解。