[发明专利]用于治疗运动神经元疾病(例如ALS)的左西孟旦

说明书

本发明涉及一种使用左西孟旦或其活性代谢物(II)作为活性成分治疗运动神经元疾病例如肌萎缩侧索硬化症(ALS)的方法。左西孟旦或其活性代谢物(II)能够缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失。

技术领域

本发明涉及一种使用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐作为药物治疗运动神经元疾病以及缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的方法。

发明背景

由于神经肌肉输入受限或神经肌肉接头的信号传递失败所导致的肌肉无力会导致被称为运动神经元疾病的许多疾病的显著功能丧失和死亡率增加。所述运动神经元疾病包括，例如，肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT)和重症肌无力(MG)。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种上、下运动神经元的退行性疾病，其最初导致进行性肌肉功能障碍，并最终导致肌肉瘫痪。疾病进展通常比较线性，在发病3-5年后出现因呼吸衰竭导致的死亡。但是，患者的疾病进展速率可能发生变化，并且患者间的存活率也有差异(Caroscio JT等人,Neurol Clin 5(1),1987,1-8)。

不幸的是，有证据支持的用于减缓ALS患者的疾病进展或改善其生活质量的可选方案很少(Miller RG等人,Neurology 73(15),2009,1218-1226)。尽管减缓疾病进展是非常重要的，但改善功能表现的治疗将有利于ALS患者，即使该治疗不能直接改变疾病的病理生理学基础。尽管进行了大量尝试，但市场上仍然没有改善神经肌肉功能的疗法。因此，如果肌肉对神经输入的响应或肌肉收缩的力量和耐力可以通过治疗提高，则ALS患者的功能状态就可以直接保持或改善，即使其潜在的疾病过程仍在继续。

左西孟旦是[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的(-)-对映体，目前用于急性失代偿性严重心力衰竭患者的短期治疗。左西孟旦通过增强心脏肌丝对钙的敏感性增加心脏收缩力。左西孟旦有一种活性代谢物(R)-N-[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]乙酰胺(II)，其存在于施用左西孟旦的人体中。参见Szilagyi S等人，Eur J Pharmacol.2004,486(1):67-74；Kivikko M等人,Circulation,2003,107(1):81-6。

迫切需要能够改善运动神经元疾病如ALS患者的功能状态的药物。

发明概述

现已发现，口服施用左西孟旦或其活性代谢物(II)可以在重症肌无力的实验模型中改善骨骼肌功能。在这个模型中，用抗肌肉烟碱型乙酰胆碱受体的抗体使神经肌肉接头的功能丧失，从而在动物中产生肌肉无力。结果表明，左西孟旦及其活性代谢物(II)可用于治疗神经肌肉输入减少的疾病例如运动神经元疾病。

一方面，本发明提供了一种治疗运动神经元疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了一种在患有运动神经元疾病的患者中缓解肌肉力量或功能损失的方法，包括给有此需要的患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了一种在患者中缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的方法，包括给所述患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了用于治疗运动神经元疾病的化合物，所述化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了用于缓解与运动神经元疾病有关的肌肉力量或功能损失的化合物，所述化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。