[发明专利]用于制备1-(3;5-二氯苯基)-2;2;2-三氟乙酮及其衍生物的方法

说明书

一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中R₁是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式(II)的化合物其中R₁是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式(III)的化合物其中R₁是氢、氟或氯；b)使具有式(III)的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应成为具有式(IV)的化合物其中R₁是氢、氟或氯；并且c)使具有式(III)的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式(I)的化合物。

本发明涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：

并且涉及可用于所述方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。

典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式VIa、VIb和VIc的卤代5-溴-苯的相对应有机金属试剂

与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO 2012/120135中。

式VIa、VIb和VIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步骤程序来制备。例如，可以如索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(VIb)。使用在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083中以及还在CN 101177379、CN101337862和CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)制备、特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(VIc)是特别困难的。

方案1

这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。

因此，本发明的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。

因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法

其中R₁是氢、氟或氯；该方法包括

a)使具有式II的化合物

其中R₁是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式III的化合物

其中R₁是氢、氟或氯；

b)使具有式III的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应

成为具有式IV的化合物

其中R₁是氢、氟或氯；并且

c)使具有式IV的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。