[发明专利]结合CXCR3的抗原结合蛋白

说明书

技术领域

本公开提供了与抗-CXCR3抗体相关或源自抗-CXCR3抗体的组合物和方法。更具体地，本公开提供了结合CXCR3的人抗体、CXCR3-结合片段和这类片段的衍生物及包含这类片段的CXCR3-结合多肽。再进一步地，本公开提供了编码这类抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸，包含这类多核苷酸的细胞，制备这类抗体、抗体片段和衍生物及多肽的方法，及使用这类抗体、抗体片段和衍生物及多肽的方法，包括治疗或诊断患有CXCR3相关障碍和病症(包括各种炎性障碍和各种癌症)的受试者的方法。

背景技术

C-X-C趋化因子受体-3(CXCR3)在某些白细胞(如活化T细胞和NK细胞)上表达。CXCR3受体结合配体如干扰素γ诱导的10kD蛋白(IP-10)、γ干扰素诱导的单核因子(MIG；Mig)、干扰素诱导的T-细胞α化学引诱物(I-TAC)和B细胞吸引趋化因子(BCA-1)。某些形式的CXCR3也结合血小板因子-4(PF-4,Lasagni等,J.Exp.Med.197:1537-1549,2003)。一些CXCR3配体(IP-10、MIG和I-TAC)的表达在组织中通过干扰素或肿瘤坏死因子(炎症的强力介质)诱导(Farber,J.M.J.Leukoc.Biol.61:246-257',2007；Piali等Eur.J.Immunol.28:961-972,1998和Cole等J.Exp.Med.187:2009-2021,1998)。由于这些发现，已经推测在炎症过程中，CXCR3的配体的表达上调，导致CXCR3+淋巴细胞募集到发炎的组织中。浸润的CXCR3+淋巴细胞可造成炎症的不利病理作用。因此，抑制CXCR3的活性可具有有益的抗炎作用。因此，存在着对抑制CXCR3功能的治疗剂的需要。

趋化因子与其受体之间的相互作用是白细胞迁移的控制中的重要步骤。趋化因子也介导多种不依赖于趋化性的作用，包括细胞相关细胞因子反应的诱导和增强。

人细胞表面蛋白CD183是具有对三种趋化因子(包括IP10(干扰素-γ-诱导的10kDa蛋白)、Mig(干扰素-γ-诱导的单核因子)和I-TAC(干扰素诱导的T细胞ot-化学引诱物))的选择性的G蛋白偶联受体。这三种趋化因子属于"CXC"趋化因子的结构亚族，其中单一氨基酸残基分隔四个高度保守的Cys残基中的前两个。历史上，CD183是第三个发现的CXC趋化因子受体，且因此CD183通常称为"CXCR3"。趋化因子与CXCR3的结合诱导参与白细胞迁移、最显著地整联蛋白激活、细胞骨架变化和趋化迁移的细胞反应。CXCR3在效应/记忆T细胞上和/或许多类型的发炎组织中存在的T细胞(例如，T-辅助1细胞或Th1细胞和CD8⁺Tc1细胞)中表达。另外，IP10、Mig和I-TAC通常通过炎性病灶中的局部细胞产生，表明CXCR3及其趋化因子参与白细胞到炎症部位的募集。因此，CXCR3是开发可以用于多样的炎症及免疫疾病和障碍如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、1型糖尿病和移植排斥的治疗和诊断的抗体和拮抗剂的靶标。因为CXCR3在B-细胞淋巴瘤的亚组上表达，CXCR3也可以是用于治疗和诊断淋巴瘤和白血病的靶标。

因此，本领域中存在着对于可用作治疗剂的改进的抗-CXCR3抗体的需要。

发明内容