[发明专利]用于再生口腔粘膜的生物材料支架

说明书

本发明涉及一种用于制备生物材料支架的方法，所述方法包括：(a)提供包含纤维蛋白网络和多糖网络的水凝胶；(b)使步骤a)的水凝胶经受冻融过程以物理交联水凝胶；和(c)将在进行步骤b)之后获得的物理交联的水凝胶进行冻干。本发明还涉及通过如上文所定义的方法可获得的生物材料支架以及用于部分或完全增加、恢复或替代患病或损伤的口腔粘膜的功能活性的用途的所述生物材料支架。

发明领域

本发明属于组织工程领域，更具体地属于适用于再生、修复和/或替代软组织的生物材料。

背景

近年来，医学和牙科研究开发了一种名为“组织工程”的新的、大有希望的知识领域。这一创新领域的主要目的是为了被各种因素诸如受伤、烧伤、被获得性疾病诸如癌症或某些先天性异常损伤的人体的实际组织和器官的生物人造再生、修复或更换。组织工程主要基于三个基本组成部分：1)细胞，2)生物材料，3)生物分子、诱导剂或生长因子。

在生物材料的情况下，它们用于生物系统的产生并应用于各种医学分支。除了其他特征之外，这些材料由于其与活组织的永久接触而是生物相容的。因此，防止在组织-材料界面中发生不希望的反应并且在生物材料执行其功能的整个时间段内维持生物材料的性质是至关重要的。目前的研究着重于理解材料的物理化学性质、机械性质之间的具体相互作用以及观察细胞行为如细胞因子和生长因子粘附、活化和释放。今天，有大量不同的生物材料，这些生物材料可根据其组成被归类为天然或合成的聚合物、金属或陶瓷生物材料。

在组织工程中，因为生物材料作为人造细胞外基质起作用，所以它们必须有利于细胞的生物和机械功能。结果，生物材料可为细胞提供三维空间以形成具有合适结构和功能的新组织。

在软组织缺陷中，由于口腔粘膜的复杂结构，该组织修复代表了挑战性和必要的任务。考虑到需要获得有效修复所产生的缺陷的合适覆盖面，因各种外科手术、损伤或其他临床状况导致的口腔粘膜损失是一个真正的问题。目前关于这一需要采用的解决方案包括应用来自不同供体部位和来源的移植物。然而，这些移植物呈现并发症，例如排斥(同种异体移植物、异种移植物)、供体部位发病(自体移植物)、原始组织特征的维持、提供足够的结构性质以允许新的组织发育同时防止周围组织的塌陷、功能受限，并且在美学上不具吸引力。这些影响使得有必要产生在解剖学和美学上与受体部位相似的功能性生物学替代物。现在，许多研究小组集中研究开发提供类似于天然组织的组织学结构的新的生物材料，其在被移植后被有效地整合到所述天然组织中，用功能性组织替代受影响部位的受损组织。这些生物材料的创建目前被认为是解决包括排斥和有限量的组织的这些问题的最佳替代方案。

用于口腔粘膜再生的生物材料必须具有机械和结构性质，例如通透性、稳定性、弹性、柔韧性和可塑性，并且必须适应不同的期望形式，即在片材中，作为凝胶或固体三维结构。理想情况下，它们还必须通过促进周围细胞和生长因子归巢于受伤部位来诱导新的组织形成，同时当新的组织重建进展时材料降解。

WO 03/007873公开了一种冷冻干燥的生物相容多孔基质，其包含在凝血酶、因子XIII和氯化钙的存在下从纤维蛋白原交联的纤维蛋白。该基质可另外包括辅助成分，例如多糖，并且可以用作植入物。

发明简述

本发明的作者开发了一种新的生物材料，其特征在于具有大孔支架结构，该结构为所述材料提供高强度，其溶胀态易于处理并且具有稳定性、弹性、柔韧性和可塑性，因为它可在施加变形力后恢复其形状。此外，本发明的生物材料已经显示出在其溶胀态下耐受缝合过程而不破裂或破坏，这确保了正确固定到受损组织。

生物测试还指出了生物材料与细胞，特别是人成纤维细胞、角质形成细胞、干细胞和与软组织和口腔粘膜修复相关的其它细胞类型的正确相互作用以及缺乏对所述细胞的细胞毒性。

此外，本发明的生物材料已经在体内模型中进行了测试。结果证实毒性事件的不存在和合理的随时间降解率。此外，生物材料在植入后的早期阶段提供新生血管形成的明显迹象，并显示与周围组织的充分的相互作用，使其能够定殖本发明的生物材料。