[发明专利]2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑N‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型

说明书

发明背景

在寻求固体、口服给药的药用化合物的可开发形式时，发现了许多具体特征。虽然可以开发药用化合物的无定形形式，但是通常优选具有高结晶度的化合物。

国际专利申请号PCT/IB2014/059817公开了一系列化合物，其为转染重排(Rearranged during Transfection,RET)激酶的抑制剂，并且其可用于治疗RET-介导的病症。在本申请中具体公开的是化合物2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(下文称为“化合物A”)。鉴定具有用于口服给药的合适性质的这种化合物的稳定晶型对于治疗RET-介导的疾病是非常需要的。

发明概述

本发明涉及2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的新晶型。本发明化合物表示为式(I)：

本发明化合物可用于抑制转染重排(RET)激酶，并用于正常化胃肠道敏感性、活动性和/或分泌和/或腹部病症或疾病，和/或用于治疗与RET障碍相关的或其中调节RET活性具有治疗益处的疾病，包括但不局限于所有类型的肠易激综合征(IBS)(包括腹泻型、便秘型或交替粪便型)、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病、增殖性疾病(例如非小细胞肺癌)、肝细胞癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺未分化癌、甲状腺乳头状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、希佩尔·林道综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、前列腺癌、食管和胃食管连接癌、胆管癌和腺癌，以及RET激酶活性增加的任何恶性肿瘤。

附图说明

图1显示了化合物A一水合物的X-射线粉晶衍射图。

图2显示了化合物A一水合物的拉曼光谱。

图3显示了化合物A一水合物的差示扫描热量法曲线。

图4显示了化合物A一水合物的热重量分析曲线。

图5显示了化合物A非溶剂合物形式1的X-射线粉晶衍射图。

图6显示了化合物A非溶剂合物形式1的拉曼光谱。

图7显示了化合物A非溶剂合物形式1的差示扫描热量法曲线。

图8显示了化合物A非溶剂合物形式1的热重量分析曲线。

图9显示了化合物A非溶剂合物形式2的X-射线粉晶衍射图。

图10显示了化合物A非溶剂合物形式2的拉曼光谱。

图11显示了化合物A非溶剂合物形式2的差示扫描热量法曲线。

图12显示了化合物A非溶剂合物形式3的X-射线粉晶衍射图。

图13显示了化合物A非溶剂合物形式3的拉曼光谱。

图14显示了化合物A非溶剂合物形式3的差示扫描热量法曲线。

图15显示了化合物A非溶剂合物形式3的热重量分析曲线。

发明详述

本发明涉及2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的晶型。