[发明专利]用于预防和治疗骨质疏松症的被取代的芳族化合物和药物组合物

说明书

本发明涉及化合物在受试者中的诸多用途：用于预防和/或治疗骨质疏松症、用于刺激骨形成、用于刺激骨重塑、用于刺激成骨细胞分化和矿化、用于抑制骨再吸收以及用于调节脂联素的血清水平。已发现由式I表示的化合物以及其药学上可接受的盐具有这些用途。其中A为C₅烷基、C6烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)‑(CH₂)_n‑CH₃或CH(OH)‑(CH₂)_n‑CH₃，其中n为3或4；R₁为H、F或OH；R₂为H、F、OH、C6烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)‑(CH₂)_n‑CH₃或CH(OH)‑(CH₂)_n‑CH₃，其中n为3或4；R₃为H、F、OH或CH2Ph；R₄为H、F或OH；Q为1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m为1或2，2)CH(F)‑C(O)OH，3)CF₂‑C(O)OH，或4)C(O)‑C(O)OH。

发明领域

本发明涉及医学领域。本发明的特定方面涉及用于预防或治疗骨质疏松症的化合物、药物组合物以及其用途。

发明背景

骨骼为一种高度动态性组织，其通过被称为骨重塑的过程得以不断地更换和置换。骨重塑能力确保老骨或已损伤组织得以更新并且骸骨结构可最有效地适应机械需要。骨重塑起始于在持续若干周的再吸收阶段中由破骨细胞移除老骨。成骨细胞随后移行至侵蚀腔并且在三或四个月内沉积新骨。在正常骸骨中，骨重塑将破骨细胞与成骨细胞的活性结合起来，使得所铺设的新骨的量等于所移除的骨，从而维持健康骨质量。然而，如果骨再吸收超过骨形成，那么存在净骨损失。所造成的病状骨质疏松症的特征在于过度骨再吸收以及随后的低骨质量与增加的易骨折性。

骨质疏松症为用于以每单位体积的骨质量减至充分机械支撑所需水平以下的水平为特征的具有多样化病因的骨病的通用术语(Krane,S.M.等人,“Metabolic BoneDisease”,Harrison’s Principles of Internal Medicine,第1889页,第11版(1987))。骨质疏松症的一种形式为老年性骨质疏松症，其造成医疗保健经费中有一大部分花费在老年群体上(Resnick,N.M.等人,“Senile Osteoporosis Reconsidered”,JAMA261,1025-1029(1989))。骨质疏松症的另外两种最常见形式为停经前或停经后骨质疏松症以及皮质类固醇诱导的骨质疏松症。患有慢性肾病(CKD)的患者可发展骨病，所述骨病可包括由于矿质代谢变化和随后的骨结构变化所致的骨质疏松症。这些变化最通常随肾功能的渐进性丧失而恶化。实际上，并且如以下段落中所概括，可发生许多病理学病状，由此增加发展骨质疏松症的概率。骨软化样骨质疏松症具有骨质疏松症的许多症状，诸如钙损失。骨量减少是指低于正常骨密度但未低到骨质疏松症中所观测的骨密度。它被视为骨质疏松症的前兆。成骨不全症为以倾向于骨折的骨脆弱为特征的先天性骨病。骨硬化病为罕见遗传性疾病，其中骨骼硬化但比正常骨骼脆弱。骨坏死为由于对骨骼的血液供应损失而造成骨死亡和萎陷的疾病。佩吉特氏骨病(Paget’s disease of bone)是由骨骼过度降解和形成随后扰乱骨重塑而造成。