[发明专利]类风湿性关节炎标志物在审

专利信息
申请号: 201580058686.2 申请日: 2015-10-29
公开(公告)号: CN107076742A 公开(公告)日: 2017-08-18
发明(设计)人: 久野敦;松田厚志;成松久;竹内勤;铃木胜也;竹下胜 申请(专利权)人: 国立研究开发法人产业技术综合研究所;学校法人庆应义塾;格莱克白欧马克领先创新有限公司
主分类号: G01N33/564 分类号: G01N33/564;C07K14/42;C12N9/64;G01N33/53;G01N33/573
代理公司: 北京信慧永光知识产权代理有限责任公司11290 代理人: 张淑珍,王维玉
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 类风湿性关节炎 标志
【说明书】:

技术领域

本发明涉及类风湿性关节炎的简便且正确的疾病活动性评价方法和评价用试剂盒。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是近1%人口罹患的高频度的疾病,是伴随关节的滑膜增殖发生关节破坏的进展性且难治性的炎症性疾病。从在全身关节发生滑膜炎并增殖了的滑膜组织分泌IL-1β、TNF-α等炎症性细胞因子和各种蛋白酶,关节软骨和骨逐渐被侵蚀,如果继续进展,则关节被破坏而变形。由被炎症性细胞因子活化的软骨细胞和滑膜细胞分泌的细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases:MMPs)强烈参与软骨破坏,其中,已知基质金属蛋白酶-3(MMP-3)在类风湿性关节炎的滑膜细胞中大量产生,强烈参与软骨破坏的进展(非专利文献1~3)。同时,已知这些炎症性细胞因子也通过破骨细胞的活化、骨芽细胞的抑制引起骨破坏,由关节破坏引起功能障碍,使患者的日常生活动作(activities of daily living,ADL)显著降低(非专利文献4)。

对于类风湿性关节炎患者,除了肾上腺皮质甾体药以外,也进行非甾体系消炎剂(NSAID)、抗风湿药剂(DMARD)和生物学药剂(抗TNF受体拮抗剂、抗IL-1β拮抗剂、抗IL-6受体拮抗剂)等药物治疗,然而,任何一种药剂都在效果上个体差异大,同时,尽管使用多种药剂,也有不能达到缓解的病例存在。

在这样的难治性类风湿性关节炎的治疗中,通过早期发现和早期治疗将病情至少控制在低疾病活动性以下,从而抑制关节破坏的进展被认为是重要的(非专利文献5)。

然而,类风湿性关节炎的临床观察的个体差别大,因为迄今还没有特异性的检查,与其他关节炎的鉴别也难,所以被认为在早期诊断中需要专业的知识,可以认为,其治疗效果的判定也同样需要继续的专业医师的诊断检查(非专利文献6)。

为了将类风湿性关节炎疾病活动性进行定量化评价,以前编制出了各种各样的评价方法,然而,难于正确地进行定量化。其中,作为将类风湿性关节炎的疾病活动性正确定量的评价方法而开发的疾病活动度评分(Disease Activity Score:DAS),是对压痛关节数和肿胀关节数进行考查,而且加上患者的身体状况的自我评价,使用特别的算式进行判定的方法,在临床研究中,作为疾病活动性的评价方法成为主流。

但是,对于28个关节的熟练医师的诊断检查不可或缺,此外,需要使用平方根、对数的复杂计算,因此,就日常的诊断检查而言,被指出花费时间而且无法反映脚关节和脚指关节的症状等问题(非专利文献7)。尽管经“DAS28”评价为“缓解”,也存在关节破坏发生进展的情况,因此,作为临床的缓解标准,被认为需要使用另外的Boolean标准和SDAI等标准(非专利文献8)。

因此,期待有简便且不放过所谓关节破坏的严重的疾病活动性的、可以正确评价的类风湿性关节炎标志物的研究以及使用该类风湿性关节炎标志物的新的评价方法的开发,正在进行活跃的研究开发。

例如,也有下述提议:髓磷脂碱性蛋白质自身抗体和髓磷脂碱性蛋白质基因多态性的检测(专利文献1、2);新的多肽人踝蛋白的F1结构域或F3结构域的检测(专利文献3);富亮氨酸α2糖蛋白(LRG)检测(专利文献4);在滑膜细胞高表达的与滑膜细胞的异常增殖相关联的新的蛋白质滑膜素(Synoviolin)、其基因及其自身抗体的检测(专利文献5~8);γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)及其基因的检测(专利文献9);含有硒半胱氨酸的蛋白质的含量的测定(专利文献10);抗醛缩酶A抗体的检测(专利文献11);通过检测IX型胶原α-1链的切断蛋白质片段的切断位置的抗体进行IX型胶原破坏的诊断(专利文献12);通过1,4,5-三磷酸肌醇受体(IP3R)检测自身抗体(专利文献13);由作为RA抗原的cloneA多肽和卵泡抑素相关蛋白(FRP)导致的慢性类风湿性关节炎患者特异性抗体的检测(专利文献14)等;另外,还有对RA滑膜细胞特异性表达进行增减的miRNA(miR124a)的检测(专利文献15)。同时,也有下述提议:通过检测关节液中的肌腱蛋白C的选择性剪接位置和量的抗体来鉴别变形性关节病和类风湿性关节炎的方法(专利文献16)。但是,至今仍不存在实用的活动性评价体系标志物。

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