[发明专利]结合OprF和OprI的抗体治疗

说明书

技术领域

本公开提供了涉及或衍生自抗OprF和抗OprI抗体的组合物和方法。更具体地，本公开提供了结合OprF和OprI、OprF和OprI抗体结合片段和这样的抗体的衍生物的全人抗体，以及包含这样的片段的OprF和OprI结合多肽。更进一步，本公开提供了编码这样的抗体、抗体片段和衍生物和多肽的核酸，包含这样的多肽的细胞，制备这样的抗体、抗体片段和衍生物和多肽的方法，以及使用这样的抗体、抗体片段和衍生物和多肽的方法，包括治疗或预防具有铜绿假单胞菌感染的受试者的传播的方法。本公开进一步提供了治疗或预防由铜绿假单胞菌感染引起的疾病的方法，其中所述疾病选自烧伤、手术部位感染、糖尿病足部溃疡、感染的伤口和囊性纤维化。

背景技术

铜绿假单胞菌是常见的环境微生物，其已经获得利用宿主防御中的弱点以成为人类中的机会致病菌的能力。它是医院获得性感染的最常见的革兰氏阴性原因。通常，铜绿假单胞菌感染特别麻烦，因为这种细菌持续获得对常用抗生素的抵抗力。铜绿假单胞菌是耐药性ESKAPE微生物组的一部分，其被认为当今最大的传染病威胁之一。值得注意的是，因其多药外排泵系统，以及具有低渗透性的细菌包膜，其固有地抵抗大量抗生素。这些属性，加上对超突变的偏好和抗生素抗性基因的高效水平基因转移，导致变得对抗生素治疗而言难治的感染。

铜绿假单胞菌感染。铜绿假单胞菌是从慢性伤口感染分离的最常见的革兰氏阴性病原体。真皮的感染，包括烧伤、手术部位感染和不愈合性糖尿病足部溃疡影响超过百万人，每年在美国造成数千起截肢和死亡并花费数十亿美元的直接医疗费用。这些感染的微生物种群是生物膜相关的并且显示对于抗微生物剂的增加的耐受性。

在烧伤伤口感染中，铜绿假单胞菌是最常见的革兰氏阴性分离物并且与非常高的死亡率相关。美国烧伤协会估计在美国每年约50万个体治疗热损伤，导致超过4000起死亡。在世界范围内，数字明显更大，尤其是在冲突地区。由于热损伤去除或损害身体对微生物的天然屏障，这些烧伤个体中超过75％的死亡原因是感染。虽然没有这么显著，但源自感染的伤口的继发性败血症影响创伤患者和具有手术部位感染的患者。大约10％的烧伤患者变得受到铜绿假单胞菌感染，并且他们中高达75％死于败血症。败血症是ICU患者中的最常见死因，并且在所有患者中排名第10。

最突出的是铜绿假单胞菌在患有囊性纤维化(CF)的患者中的作用。CF是在白种人中继常染色体隐性遗传模式后最常见的致命遗传性遗传疾病。在美国大约30,000人患有CF。由于受损的肺部防御功能，CF患者对于铜绿假单胞菌是易受攻击的目标。因此，铜绿假单胞菌的感染和由炎症性感染过程造成的损伤在CF患者的超过90％中导致死亡。

OprF和OprI。这两种蛋白质都是铜绿假单胞菌外膜蛋白，其是表面暴露的并且在铜绿假单胞菌的各种菌株中是抗原性保守的。针对OprF的抗体与动物模型中的保护相关，并且在人类中在免疫后存在。还已经报道了OprF功能是完整的铜绿假单胞菌毒力所需的，因为它是群体感应的调节剂。已显示OprF与干扰素-γ(IFN-γ)的结合通过群体感应上调另一种粘附素LecA。IFN-γ的活化也增加绿脓菌素的表达，其是另一种群体感应相关的毒力产物。LecA和绿脓菌素的活化导致上皮细胞功能的破坏。OprF对于铜绿假单胞菌的微需氧生长是必需的，并且表达对于厌氧生物膜的形成也是必要的。OprF突变体不能粘附动物细胞并且缺乏通过III型分泌系统分泌ExoT和ExoS毒素的能力。OprF突变体在信号分子N-(3-氧代十二酰基)-1-高丝氨酸内酯和N-丁酰基-1-高丝氨酸内酯的产生方面具有缺陷，这两者都调节绿脓菌素、弹性蛋白酶、外源凝集素PA-1L和外毒素A的时机和产生。在此，本领域需要有效的抗感染剂。

发明内容