[发明专利]取代杂环衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明提供具有可抑制内源性大麻素水解酶NAAA和/或FAAH酶活性的式I所示化合物、其可药用的盐、水合物或溶剂合物，以及该化合物的制备方法和用途。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及取代杂环衍生物，尤其是涉及可抑制内源性大麻素水解酶NAAA和/或FAAH酶活性的一类取代杂环衍生物。本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物的医药用途。

背景技术

四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，简称THC)作用的受体为大麻素受体1或2(cannabinoid receptor 1/2，简称CB₁或CB₂)。该发现促使科学家对大麻素受体的内源性配体进行研究。目前已发现N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide，N-arachidonoylethanolamine，AEA)、O-花生四烯酰乙醇胺(virodhamine，O-arachidonoylethanolamine)和花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyldopamine)等作用于大麻素受体的内源性大麻素。与前列腺素等脂类递质一样，这些内源性大麻素在体内并不蓄积，而是在局部按需合成，并且受到酶和受体的调控，能被其特异性的水解酶代谢成相应的脂肪酸和乙醇胺、甘油等物质，从而降低这类物质在体内的作用。

AEA是第一个被发现的内源性大麻素(Devane WA，Hanus L，Breuer A，et al.，Science，1992，258：1946-1949；Di Marzo V，De Petrocellis L.，Curr Med Chem，2010，17：1430-1449；Gasperi V，Dainese E，Oddi S，et al.，Curr Med Chem，2013，20：64-78.)，主要激动CB₁受体，可产生与THC等大麻提取物相似的药理学功能。AEA在体内有着广泛的分布，在中枢神经系统、肝脏、肺、胃肠道等脏器中均可检测到AEA的存在。AEA可以通过直接激活内源性大麻素受体(CB)，产生抗炎，镇痛等多种药理作用。此外有报道，AEA对瞬时受体电位阳离子通道子类V成员1(transient receptor potential cation channel subfamilyV member 1，TRPV1)(Bouaboula M，Hilairet S，Marchand J，et al.，Eur J Pharmacol，2005，517：174-181；Mechoulam R，Ben-Shabat S，Hanus L，et al.，Biochem Pharmacol，1995，50：83-90；Sugiura T，Kondo S，Sukagawa A，et al.，Biochem Biophys Res Commun，1995，215：89-97.)、G蛋白偶联受体55(GPR55)(Sugiura T，Waku K.，Journal ofBiochemistry，2002，132：7-12；Sigel E，Baur R，Racz I，et al.，Proc Natl Acad SciUSA，2011，108：18150-18155；Guindon J，Hohmann AG.，Cns & Neurological Disorders-Drug Targets，2009，8：403-421；Nomura DK，Long JZ，Niessen S，et al.，Cell，2010，140：49-61；Fowler CJ，Gustafsson SB，Chung SC，et al.，Current Topics in MedicinalChemistry，2010，10：814-827.)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)(Arevalo-Martin A，Garcia-Ovejero D，Molina-Holgado E.，Neurobiology of Disease，2010，38：304-312；Scotter EL，Abood ME，Glass M.，British Journal of Pharmacology，2010，160：480-498；Cobellis G，Ricci G，Cacciola G，et al.，Biology of Reproduction，2010，82：451-458；Guida M，Ligresti A，De Filippis D，et al.，Endocrinology，2010，151：921-928.)也有较弱的激动作用。AEA是目前研究最为广泛的内源性大麻素之一，AEA被认为是大麻素受体的部分激动剂。