[发明专利]包含细胞结合剂和细胞毒性剂的缀合物

权利要求书

1.一种由以下结构式表示的细胞结合剂-细胞毒性剂缀合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

CBA是共价连接至J_CB’基团的细胞结合剂；

J_CB’是通过使所述CBA上的醛基与连接至基团L的醛反应性基团反应所形成的部分，其中所述醛基是衍生自由以下结构式表示的2-羟基乙胺部分的氧化：

其中所述2-羟基乙胺部分是丝氨酸、苏氨酸、羟基赖氨酸、4-羟基鸟氨酸或2,4-二氨基-5-羟基戊酸残基的一部分；

L是间隔基或键；

J_D’是将所述细胞毒性剂D与所述基团L连接的连接部分，或当L是键时不存在；

D是经由所述连接部分J_D’共价连接至L或当L是键时经由J_CB’连接至CBA的细胞毒性剂；且

w是1、2、3或4。

2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述细胞结合剂为抗体或其抗原结合部分，或抗体模拟物，诸如DARPin、Centyrin、亲和体、affilin、affitin、anticalin、avimer、Fynomer、Kunitz结构域肽、单抗体(或adnectin)、三链抗体或nanofitin。

3.如权利要求1所述的缀合物，其中所述细胞结合剂为抗体或其抗原结合部分，诸如Fab、F(ab)₂、F(ab’)、F(ab’)₂、F(ab’)₃、Fd、Fv、二硫键连接的Fv、dAb或sdAb(或纳米抗体)、CDR、scFv、(scFv)₂、di-scFv、bi-scFv、tascFv(串联scFv)、AVIBODY(例如双链抗体、三链抗体、四链抗体)、T细胞接合物(BiTE)、scFv-Fc、Fcab、mAb2、小模块免疫药物(SMIP)、Genmab/unibody或duobody、V-NAR结构域、IgNAR、微型抗体、IgGΔCH2、DVD-Ig、probody、内抗体或多特异性抗体。

4.如权利要求3所述的缀合物，其中所述醛基是位于所述抗体或其抗原结合部分的N末端。

5.如权利要求4所述的缀合物，其中所述N末端醛基是衍生自N末端丝氨酸的氧化。

6.如权利要求5所述的缀合物，其中所述N末端丝氨酸是工程改造至所述抗体或其抗体结合部分中。

7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述抗体或其抗体结合部分是如权利要求90至93中任一项所述的重组抗体中的任一种。

8.如权利要求4所述的缀合物，其中所述N末端丝氨酸天然存在于所述抗体或其抗原结合部分中。

9.如权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或其抗原结合部分包含SEQ ID NO:3的轻链序列。

10.如权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或其抗原结合部分是包含SEQ ID NO:3的轻链序列的鼠类抗体或其抗原结合部分的嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体，或其抗原结合部分。

11.如权利要求10所述的缀合物，其中所述人源化抗体或其抗原结合部分是表面重塑或CDR移植的抗体，或其抗原结合部分。

12.如权利要求4至11中任一项所述的缀合物，其中所述N末端醛基是位于所述抗体或其抗原结合部分的一条或两条重链上，或所述抗体或其抗原结合部分的一条或两条轻链上，或其组合上。

13.如权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中所述醛反应性基团为肼、酰肼或羟胺。