[发明专利]用于肺结核治疗的多药疗法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月3日提交的美国临时申请62/074,508号以及2015年9月11日提交的美国临时申请62/217,306号的利益，通过引用以它们整体形式将这两篇申请并入本文中。

背景

多种药物联合使用具有比单个药物疗法更加重要的优势。单药治疗常常导致疾病复发，并且因为耐药而使标准疗法无效。多药治疗目前已是多种疾病的标准疗法，但是它们的开发伴随艰巨的验证任务。这种疗法的设计非常具有挑战性，因为受影响的细胞通路之间的交叉非常难以理解，导致药物之间的相互作用并未完全清楚。而且，将多种药物以不同的可能浓度或剂量混合需要大量的参数测试，这使得最佳组合的寻找成为主要的挑战。因此，需要使用一种不同的方法来开发多药疗法。

与该背景部分相反的是，需要开发出本文所述的实施方式。

发明内容

在某些方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含药学上有效量的以下药物的组合：(a)氯法齐明(clofazimine)、(b)乙胺丁醇(ethambutol)、(c)吡嗪酰胺(pyrazinamide)和(d)丙硫异烟胺(prothionamide)或贝达喹啉(bedaquiline)。在一些实施方式中，该药物组合物包含以下药物组合，或基本上由以下药物组合组成，或由以下药物组合组成：(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)贝达喹啉。在其他实施方式中，该化合物包含以下药物组合，或基本上由以下药物组合组成，或由以下药物组合组成：(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)丙硫异烟胺。在一个方面，这些化合物被加入载体中，如药学上可接受的载体。

本发明的其他方面包括治疗有需要的患者的肺结核的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的药物组合，或该方法基本上由向该患者施用治疗有效量的药物组合构成，或该方法由向该患者施用治疗有效量的药物组合构成，所述药物组合包含：(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)丙硫异烟胺或贝达喹啉。在一些实施方式中，该组合包含以下药物，或基本上由以下药物组成，或由以下药物组成：(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)贝达喹啉。在该方法的其他实施方式中，该组合包含以下药物，或基本上由以下药物组成，或由以下药物组成：(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)丙硫异烟胺。在一些实施方式中，该组合中的(a)-(d)的一个或多个是按顺序施用的。在其他实施方式中，(a)-(d)的一个或多个是同时施用的。在一些实施方式中，该对象是哺乳动物，例如是人。在一些实施方式中，该药物组合由(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)丙硫异烟胺或贝达喹啉组成。在其他实施方式中，该组合由(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)贝达喹啉组成。在其他实施方式中，该组合由(a)氯法齐明、(b)乙胺丁醇、(c)吡嗪酰胺和(d)丙硫异烟胺组成。在一些实施方式中，所述肺结核是由结核分枝杆菌引起的。在一些实施方式中，所述肺结核是多药耐药性TB。在一些实施方式中，所述肺结核是广泛耐药性TB。

附图说明

图1显示莫西沙星在抑制性试验中的剂量-反应关系。

图2A显示标准方案的剂量反应关系。图2B显示二线TB药物的剂量反应关系。图2C显示实验性TB药物的剂量反应关系。

图3显示在体外抑制试验中测试5种TB药物与标准方案对结核分枝杆菌的抑制作用。

图4A显示3药实验方案。图4B显示4药实验方案。

图5A、5B和5C分别显示1x药物浓度、4x药物浓度和16x药物浓度。

图6显示EMB和SEQ109之间的相似性。

图7显示处理4周后的小鼠的每个肺中的结核分枝杆菌CFU。

图8显示对照组、标准方案组或FSC方案I(每组药物以高(H)、中(M)或低(L)剂量给药，每周五次，持续4周)的小鼠每个肺中的结核菌CFU。

图9显示A-L组小鼠在感染期间并用高(H)、中(M)或低(L)剂量给药后每个肺中的结核分枝杆菌CFU。小鼠用喷雾器感染结核分枝杆菌(第0天)，激发后14天开始处理并持续4周(第14-39天)并在处理结束后3天(第42天)进行安乐死以测定肺中细菌量。C-L组小鼠用FSC方案I处理，它是CLZ、EMB、PRO和PZA的药物组合，每个药物按所示高(H)、中(M)或低(L)剂量给药。