[发明专利]用于治疗和预防血管疾病的方法

说明书

相关申请

本申请要求于2014年9月5日提交的标题为“Method for treatment and prevention of vascular disease”的澳大利亚临时专利申请第2014903547号的优先权，该澳大利亚临时专利申请的内容通过引用并入。

技术领域

本发明涉及治疗和或预防血管疾病(vascular disease)的方法。本发明还涉及用于植入接受脉管系统(vasculature)治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含治疗量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。本发明还涉及FXYD1及其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物和变体用于治疗或预防血管疾病的用途。

背景技术

异常的血管功能是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老的关键特征，因此是发病和死亡的主要促成因素。驱动这些疾病状态中的血管功能障碍的常见因素是活性氧类(ROS)的过量产生。超氧阴离子(O₂^.-)和相关的ROS不仅淬灭一氧化氮(NO)，而且它们还通过氧化翻译后修饰直接损害细胞蛋白质的功能，驱动炎症、细胞增殖、纤维化、动脉粥样硬化和膜运输中的损害。血管疾病中该升高的ROS的主要促成因素是肾素-血管紧张素系统的活化，其产生血管紧张素II(Ang II)-活化NADPH氧化酶，以及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的解偶联。

仍然需要用于预防或减少异常血管功能以及用于治疗或预防与异常血管功能相关的医学病况的新的或改善的方法和药剂。

发明内容

本发明人已令人吃惊地鉴别出FXYD1是内皮型一氧化氮合酶(eNOS)对抗氧化还原诱导的解偶联的内源性保护剂，其导致一氧化氮(NO)生物利用度的快速改善、氧化还原应激的降低以及内膜肥厚和血管周纤维化的慢性NO依赖性表型的改善。例如通过重组蛋白质施用(天然FXYD1或工程化衍生物)或基因转移来补充FXYD1是一种新的疗法，其将保护动脉免于在特征为氧化应激的宽范围的血管疾病状态中发生氧化还原诱导的功能障碍(汇总在图1中)。

因此，在一个方面，本发明提供了用于治疗或预防脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的方法，所述方法包括向具有脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍或有脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的风险的患者施用治疗有效量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。

在一个实施方案中，施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物包括向所述患者的所选脉管系统递送编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物的核酸序列。在一个实施方案中，施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物包括向所述患者的所选脉管系统递送病毒载体，所述病毒载体编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。

在一个实施方案中，所述方法包括在对所述患者的外科手术或介入手术期间向血管施用所述FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个实施方案中，向所述患者的施用包括在手术期间的吻合之前，在包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体的组合物中孵育冠状动脉旁路移植物。在一个实施方案中，向所述患者的施用包括在所述患者中植入涂覆的血管或涂覆的支架，所述涂层包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)相互作用的衍生物。

在一个方面，本发明提供了用于植入接受脉管系统治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含治疗量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个方面，本发明提供了用于植入接受脉管系统治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物的核酸序列。

在一个实施方案中，所述装置是支架。在一个实施方案中，所述装置是涂覆的支架，所述涂层包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个实施方案中，所述装置是涂覆的血管支架，如冠状动脉支架。医疗装置可包含天然存在的组分(如血管组织或血管)、合成组分(如制造的支架)或其组合。在一个实施方案中，所述装置是血管移植物，其可包含天然存在的材料、合成材料或其组合。在一个实施方案中，所述装置可包含药物洗脱支架或移植物。