[发明专利]用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物

说明书

本发明涉及包含洛贝格列酮的用于口服给药的药物组合物。通过包含纤维素衍生物，本发明的药物组合物具有优秀的溶出速率并且表现出快速的药理学效力。

【技术领域】

本发明涉及用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物，其具有提高的溶解度和溶出速率。

【背景技术】

洛贝格列酮是由Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.开发的格列酮系列中的一种药物，并且在韩国批准为第20种新药。洛贝格列酮用作口服给药的抗糖尿病剂，具有改善胰岛素抵抗的活性。特别地，洛贝格列酮用作2型糖尿病的药剂。此外，洛贝格列酮可以对肥胖糖尿病患者非常有用，因为洛贝格列酮没有心血管副作用，而心血管副作用在格列酮系列的现有药物上，特别是在GSK的罗格列酮上存在争议。

如下文式I中说明的，洛贝格列酮具有2,4-噻唑烷二酮部分，并且N-甲基氨基乙氧基苄基作为连接基与所述2,4-噻唑烷二酮部分缀合。洛贝格列酮是白色或浅黄色粉末，并且几乎没有气味。

[式I]

同时，洛贝格列酮最初开发为硫酸盐形式，但是硫酸洛贝格列酮是水不溶性的，而且发现了分子间聚集的现象，并且在硫酸洛贝格列酮溶解和重结晶时具有溶解度降低的问题。随后，在将硫酸洛贝格列酮配制为活性成分时，降低硫酸洛贝格列酮溶解度的问题出现。

药物的溶出速率与该药物的溶解度密切相关，并且一般已知如果药物的溶解度低，则所述药物的溶出速率也低。

如上文解释的，当药物从药物剂型溶出太慢时，血液中的药物浓度不能达到有效水平，并且不能达到预期疗效。因此，能够将药物效果最大化的一定水平的溶出速率和溶出模式是制剂中非常重要的问题。

因此，开发口服给药的剂型需要提高溶出速率以快速表现出效力。以下方法可以用于提高口服给药的制剂的溶出速率：1)通过研磨活性成分减少粒径；2)添加表面活性剂或增溶剂；3)纳米化；以及4)使用固体分散体。以上4种方法中的第一种方法是最简单的提高溶出速率的方法且最广泛使用。

在通过减少活性成分的粒径来提高口服给药的药物的溶出速率中，其特别是，一般而言，当活性成分的粒径较小时，溶出速率提高。然而，存在降低口服给药的药物的稳定性的问题，因为通过减少活性成分的粒径增加了表面积，导致与制剂中包含的其他添加剂反应的机会增加。

韩国公布第10-2005-0084316号公开了通过使用水溶性添加剂如d-甘露醇代替使用乳糖提高了溶出速率，而韩国公布第10-2007-0093259号公开了可以通过使用特定聚合物如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物来提高溶出速率。但是，通过使用过量聚合物或使用过量表面活性剂制备固体分散体以提高溶出速率结果是没有意义的，因为其效果明显降低，这是由于溶解的难溶性药物的量相比于表面活性剂的剂量的比例降低。

此外，可以通过使在某个pH水平下分解的药物存在于所述药物不能分解的稳定pH范围中，用pH控制剂保障稳定性，但是当考虑人体的各种pH水平时其效用非常有限，并且其应用主要限于液体制剂。

本发明的发明人在研究保持洛贝格列酮的溶解度和目标溶出速率的方法时证实，当通过将水用作粘合溶剂并使用纤维素衍生物作为赋形剂对治疗有效量的洛贝格列酮或其药学可接受的盐进行湿法制粒时，保持了溶解度且显著提高了溶出速率，因此完成本发明。

【发明内容】

【技术问题】

本发明提供用于口服给药的包含洛贝格列酮或其药学可接受的盐的药物组合物，其具有提高的溶解度和溶出速率。具体地，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其通过用净化水将低溶解性的洛贝格列酮或其药学可接受的盐湿法制粒以结合溶剂和使用纤维素衍生物作为赋形剂来保持溶解度和提高溶出速率，从而表现出快速效力。

【技术方案】