[发明专利]检查点阻断和微卫星不稳定性

说明书

本发明是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA43460和CA62924下进行。政府在本发明中拥有某些权利。

技术领域

本发明涉及癌症的领域。具体来说，它涉及癌症治疗。

背景技术

微卫星不稳定性(MSI)为在微卫星中测序错误的累积。这在具有DNA错配修复的缺陷的肿瘤中出现。MSI存在于Lynch综合症，这是使患者倾向于结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、肝癌、肝胆癌、上泌尿道癌、脑癌和前列腺癌的遗传性癌症综合症。MSI还存在于10％至20％的散发性结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、壶腹癌和子宫内膜癌。在0.3％和13％之间的胰腺癌还报告为MSI。

在控制肿瘤转化的外生长中完整免疫监测的重要性已知道数十年。累积的证据显示在癌症组织中的肿瘤-浸润淋巴细胞(TIL)和各种恶性病的较好预后之间的相关性。具体来说，CD8+T细胞的存在和CD8+效应T细胞/FoxP3+调节T细胞的比率似乎与实体恶性病(如卵巢癌、结肠直肠癌和胰腺癌、肝细胞癌、恶性MEL和RCC)的改善的预后和长期存活率相关。TIL可离体扩增和重新注入，诱导癌症如黑素瘤的持久目标肿瘤应答。

PD-1受体-配体相互作用为由肿瘤劫持的主要路径以抑制免疫控制。在健康条状况下在活化T细胞的细胞表面上表达的PD-1的正常功能下调不需要的或过度的免疫应答，包括自体免疫反应。用于PD-1的配体(PD-L1和PD-L2)组成性表达或可在各种肿瘤中诱导。PD-1配体结合到PD-1抑制通过T细胞受体触发的T细胞活化。PD-L1在各种非造血组织上，最显著地在血管内皮上以低水平表达，而PD-L2蛋白仅在淋巴组织或慢性发炎性环境中发现的抗原呈递细胞上可检测地表达。PD-L2被认为控制在淋巴器官中的免疫T细胞活化，而PD-L1用以减弱在外周组织中的不必要的T细胞功能。虽然健康器官表达极少(如果存在)PD-L1，但是证实多种癌症表达充足水平的此T细胞抑制剂。在肿瘤细胞上高表达的PD-L1(和较小程度的PD-L2)已发现与各种癌症类型的较差预后和存活率相关，所述癌症类型包括肾细胞癌(RCC)、胰腺癌、肝细胞癌、卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。此外，PD-1已被推荐调节在患有恶性MEL的患者中肿瘤特异性T细胞扩增。观察的临床预后与多种癌症的PD-L1表达的相关性表明PD-1/PD-L1路径在肿瘤免疫逃避中起重要作用，并且应被视为用于治疗性干预的有吸引力的目标。

免疫检查点如细胞毒素T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)的阻断示出患有癌症的患者的前景。CTLA-4和PD-1在活化的T细胞上上调并且向进行活化的T细胞提供抑制信号。在这些受体处导入的抑制抗体已经示出破坏免疫耐受并且促进抗肿瘤免疫力。MK-3475为针对PD-1的人类化单克隆IgG4抗体并且示出在包括黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)的多种肿瘤类型中的活性。先前，不同PD-1阻断抗体、BMS-936558、完全人类化单克隆IgG4抗体的活性还示出在黑素瘤、NSCLC中的活性和在患有结肠直肠癌的单个患者中的完全应答。

MK-3475(先前被称为SCH 900475)为被设计成直接阻断PD-1和其配体，PD-L1和PD-L2之间的相互作用的IgG4/κ同型的强力和高度选择性人类化mAb。MK-3475含有S228P稳定突变并且不具有抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。MK-3475强有力地增强在来自健康人类供体、癌症患者和灵长类动物的培养血细胞中的T淋巴细胞免疫应答。在使用人类供体血细胞的T细胞活化测定中，EC50在0.1nM到0.3nM的范围内。MK-3475还调节白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、干扰素γ(IFNγ)和其它细胞介素的水平。抗体仅在抗原的存在下增强现有免疫应答并且不非特异性活化T细胞。

程序性死亡1(PD-1)路径为抑制Th1细胞毒素免疫应答的负反馈系统，其如果未经调节，那么可损坏宿主^1-3。它在许多肿瘤和其周围微环境中上调。借助PD-1或其配体的抗体阻断此路径已导致在患有许多不同癌症类型的一些患者中显著临床应答，所述癌症类型包括黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和霍奇金氏淋巴瘤^4-10。在肿瘤细胞或免疫细胞的表面上PD-1的配体(PD-L1或PD-L2)的表达为重要的但不是用于对PD-1阻断的应答的决定性预测生物标记^4,6-8,11。