[发明专利]盐霉素的含氮类似物、合成及抗癌干细胞和疟疾的用途

说明书

本发明涉及式(I)的化合物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及其非对映异构体的混合物：其中W、X和Y中的至少一个选自‑NR₁R₂；‑NR₃‑(CH₂)_n‑NR₄R₅；‑O‑(CH₂)_n‑NR₄R₅；‑NR₃‑(CH₂)_n‑N⁺R₆R₇R₈；和‑O‑(CH₂)_n‑N⁺R₆R₇R₈且Z是能够螯合铁盐的官能团。本发明还涉及用作药物，特别是用于治疗癌症和疟疾的式(I)化合物。

技术领域

本发明涉及盐霉素的氨基衍生物、它们的制备方法及它们作为药物的用途，特别地用于治疗癌症和治疗疟疾。

背景技术

盐霉素是具有离子载体性质的下式所示的一元羧基聚醚：

迄今为止，盐霉素已作为抗生素和抗球虫药广泛用于兽医学中。

近来，筛选16000种化合物能实现识别少数能够选择性杀死癌症干细胞(CSC)和肿瘤起始细胞(TIC)而不影响正常细胞的化合物。这项研究表明，靶向CSC和TIC能实现肿瘤块的消退和预防转移。

在该研究中，盐霉素被识别为对抗这些细胞的有效化合物，能够以比紫杉醇(通常使用的抗癌药物)高100倍的效力减少TIC的量。

其他研究也证实，盐霉素通过抑制Wnt途径、通过在前列腺癌细胞中诱导活性氧类和通过诱导线粒体膜电位的下降而诱导慢性淋巴细胞白血病细胞中的细胞死亡。

然而，盐霉素具有神经毒性的缺点，导致周围神经病变。此外，它对抗CSC和TIC的活性仍然温和。

盐霉素的类似物已在现有技术中描述。盐霉素的修饰基本上在于通过酯取代1-羧酸官能团，或盐霉素的20-羟基的酰化。

因此，仍亟需提高盐霉素对抗CSC和TIC的活性，而且还亟需设计具有降低的神经毒性的该化合物的衍生物。

发明内容

本发明的发明人已经发现盐霉素的9-和/或11-和/或20-氨基衍生物对CSC和TIC具有优异的活性。

盐霉素在溶酶体中积累和促进活性氧类(ROS)形成以及溶酶体膜透化的能力指向盐霉素衍生物在螯合铁以催化芬顿反应(即，由铁复合物介导的H₂O₂到ROS的转化)中的作用。因此，具有有利于铁结合和芬顿反应的化学修饰的盐霉素衍生物是相当受关注的。

因此，本发明涉及式(I)的盐霉素的9-和/或11-和/或20-氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物，非对映异构体和非对映异构体的混合物：

其中：