[发明专利]共聚物和治疗细菌感染的方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗细菌感染的方法，特别是胃肠外()细菌感染，所述方法使用包含丙烯醛衍生片段(acrolein derived segment)和聚亚烷基二醇低聚物片段的共聚物，其中所述共聚物具有高至1500道尔顿(优选高至1000道尔顿)的分子量，以及涉及通过在聚亚烷基二醇的水溶液中聚合丙烯酸来制备共聚物的方法。

背景技术

胃肠外感染(与胃肠道的感染不同)发生在当有机体进入到外部保护膜或皮肤下的细胞间和细胞内成分时。穿刺、注射、叮咬、切口、伤口、手术、皮肤和粘膜之间的开裂(splits)都是导致胃肠外感染的例子。胃肠外感染不包括胃肠道内的感染。

胃肠外感染，特别是经由胃肠外途径的细菌感染，可导致具有炎症反应的威胁生命且严重的疾病。如果不加以控制，胃肠外感染可导致血压下降的败血症、使受试者处于危及生命水平的感染的风险之中。

发展成败血症的最常见的起因是血液(菌血症)、脑膜、肺、泌尿道、鼻窦、皮肤、伤口、脓肿和外科手术的感染。与败血症相关联的常见的致病有机体的研究显示约53％的案例与革兰氏阳性菌相关以及约42％的案例与革兰氏阴性菌相关。

涉及发展成败血症的革兰氏阴性菌的实例包括变形杆菌属(Proteusspp)、沙雷氏菌属(Serratia spp)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)。涉及的革兰氏阳性菌的实例包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negativeStaphylococcus spp)、化脓性链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌(Enterococcus spp)。

常规地，通过抗生素预防性地(预防)和/或治疗性地治疗败血症和/或相互关联的菌血症；一个公认的统计数据是治疗中每延误一小时生命存活的概率减少6％。然而，确定问题根源的细菌可能需要数天-而且甚至使用抗生素也不总是奏效。抗生素耐受性导致败血症的风险进一步提高，并且该风险在由于抗生素使用的普遍性而导致抗生素耐受性可能特别高的医院中通常会加剧。

约30％被诊断有败血症的人死亡，这是大多数医院的重症监护室的死亡的一个主要原因。其在美国每年杀死约12万-20万人。世界范围内，每年有1300万人患上败血症，并且有高达400万人因此死亡。

普遍认为抗生素耐受性的细菌对世界人口的威胁越来越大。

当感染是由抗生素耐受性的细菌(“超级细菌”，super-bug)造成时，该威胁更严重(critical)。迫切需要能治疗广泛的细菌性的胃肠外感染的抗生素以便提供直接有效地治疗胃肠外细菌(包括已经变得对目前使用的一种或多种抗生素有耐受性的细菌)感染更大的确定性。

由于丙烯醛的高反应性，其对机体组织是非常有害的。纯的聚丙烯醛单独不表现出显著的抗微生物活性。然而，许多专利(Melrose et al.1988；Melrose 1996；Melrose和Huxham 2000；Melrose et al.2001；Staton和Melrose2002；Melrose et al.2003；Tilbrook 2005；Melrose 2009)公开了在胃肠道中作为抗微生物剂的改性的聚丙烯醛的制备和用途。丙烯醛是非常活泼的单体且当聚合时，迅速形成高分子量的稳定(intractable)网状构造。通常，阴离子聚合在无水溶剂中进行并且提供迅速的聚合以形成高分子量的聚合物。

现有技术将改性的聚丙烯醛的抗微生物活性归因于它们化学反应性羰基，据称其在胃肠道中与微生物外膜的蛋白质进行破坏性的反应。现有技术中描述的聚合物的一个优点是它们不能穿过肠壁，使得它们的活性被限制在胃肠道中。Melrose 2009描述了可通过丙烯醛和/或其缩醛与链烷醇的碱催化聚合而形成的聚丙烯醛聚合物。该聚合物具有减少的跨膜倾向性的优点。

美国专利6,060,571(Werle et al.)描述了释放丙烯醛的聚合物，其释放足够的丙烯醛以提供在水系统中作为消毒剂的活性。由于在水性介质中释放的显著水平的丙烯醛的毒性，这类聚合物不适用于体内。